磁共振动脉自旋标记技术在常见成瘾疾病中的研究进展

张洁 陈军

吸毒和酗酒对健康、经济和社会造成的不良后果是全球关注的问题，在全球残疾调整寿命年中，0.8%的总病因可归因于非法毒品和酒精［1］。美国成瘾医学协会提出成瘾患者具有难以中断，渴求药物，情绪失常，行为自制障碍，人际关系淡化五种特征性表现［2］。

随着影像技术的发展，成瘾的神经化学及神经生理机制已通过PET 和单光子发射型计算机断层摄影术（single photon emission computed tomography，SPECT）进行了部分研究，并发现滥用药物之间存在相似性［3］。大多的成瘾疾病多以心理学为基础进行治疗，然而神经生物学理论对成瘾疾病的治疗也日益重要。相比PET 及SPECT 技术，动脉自旋标记技术（arterial spin labeling，ASL）作为一种无需使用对比剂的MR 灌注成像方法，能在个体水平提供定量的灌注测量值，对成瘾患者在治疗期间区域灌注变化进行监测，从而个体化的给予治疗，有助于减轻戒断症状，遏制患者复发。此外其无创、易操作、可重复、低成本、成像较快等优点，便于对成瘾患者进行纵向或横向研究，适合中枢神经系统成瘾性物质的磁共振成像研究，动态研究成瘾物质如何改变大脑灌注状态，进而改变神经元活动，以及对神经功能的影响，并探讨治疗药物对成瘾疾病的相关区域脑功能的变化及治疗效果的评估。本文将对磁共振ASL 技术在常见成瘾疾病中的研究进展予以综述。

ASL 原理及分类

动脉自旋标记是利用动脉血中水分子作为示踪剂的无创MR 技术，通过采集两次数据，生成一对标记像及控制像，标记像中磁化的血液水质子在进入感兴趣组织之前通过施加高频脉冲来反转进行标记，控制像中磁化后的血液水质子未进行反转［4］，之后将标记像与对照像进行剪影即得到灌注像，由于灌注像信号低，需要多次采集并进行平均，得到最终的脑血流图［5］。通常用脑血流量（cerebral blood flow，CBF）表示，即每100 g 脑组织单位时间内通过的血流量。

磁共振ASL 技术通常分为3 种，连续式动脉自旋标记（continuous arterial spin labeling，CASL）、脉冲式动脉自旋标记（pulsed arterial spin labeling，PASL）、伪连续式动脉自旋标记（pseudo continuous arterial spin labeling，PCASL）。目前PASL 和PCASL应用较多［4］。CASL 利用长的连续脉冲，结合层面选择梯度场来标记血液中的水分子，脉冲施加于成像层面下方较窄平面。该技术需要额外的设备且该技术比吸收率较高，限制了临床上的使用；PASL 使用2～20 ms 短射频脉冲，对特定区域（通常位于颈部或脑部下方区域）血液中的水分子进行反转标记，经过一定的标记后延迟期再进行图像采集。其信噪比低于PCASL，磁化传递效应较CASL 小；PCASL 则使用一连串约1 ms 不连续的射频脉冲，并模拟CASL 方法进行标记。相比之下PCASL 结合了CASL 和PASL 的优点，标记效率及信噪比得到提高，且具有良好的可重复性［4,5］。

ASL 规范应用概述

国际医学磁共振协会、欧洲ASL 和痴呆研究小组于2012 年起草了关于ASL 技术应用白皮书［6］，中华医学会放射学分会亦于2016 年发表了ASL技术规范化应用专家共识［5］，以期规范ASL 技术的临床使用。白皮书［6］中就硬件上推荐尽可能选择3.0 T 场强，八通道或以上的多通道头部接受线圈，并入背景抑制技术，结合分段的3D 序列读出方法，以减少图像伪影，增加信噪比（signal-tonoise ratio，SNR）和采集效率。在图像的后处理上，具有质子密度图的ASL 方案的定量是最精准的。

标记后延迟（post-labeling delay，PLD）是指标记脉冲结束到图像采集之间的时间，在PASL 称为反转时间，是准确获取脑血流灌注状态的重要参数，影响脑血流量及灌注评估的准确性［5］。PLD选择首要考虑的因素是标记动脉血中水分子的纵向弛豫时间长短，短的PLD 导致标记的血液不能完全递送到组织，但过长的PLD 将导致ASL 灌注图像信噪比下降［4］。其次还需考虑年龄、健康状况、具体疾病等因素。国外白皮书建议以1800 ms的PLD 作为当前的折中方案，针对新生儿、大于70 岁的健康受试者以及成人临床患者建议采用2000 ms，儿童采用1500 ms［7］，小于70 岁的健康受试者采用1800 ms［6］。国内专家推荐PLD 范围为1800～2000 ms。国内外专家共识均推荐使用PCASL技术，在单个PLD 下收集ASL 图像。在实际临床应用中，可根据情况使用多个PLD 采集图像以改进CBF的量化［5,6］。

成瘾的定义及神经生物学概述

成瘾通常特征性的表现为对药物或某种行为使用失去控制，尽管知道会产生有害后果，仍反复渴望继续寻求或服用药物，以及在阻止获得药物时出现消极的情绪状态，精神病医生和心理学家认为成瘾是一种神经精神疾病［8］。成瘾可分为物质成瘾与行为成瘾，许多药物/物质会促进成瘾，其中常见的成瘾物质主要有［9］：酒精、烟草、咖啡因、大麻、迷幻剂、吸入剂、阿片类药物、镇静剂、兴奋剂（苯丙胺类物质、可卡因及其他兴奋剂）、催眠药和抗焦虑药等。酒精及药物滥用作用于多种神经回路，导致具有冲动控制障碍和强迫性障碍的脑部疾病［10］。虽然不同类型药物成瘾有不同作用机制，但成瘾过程的共同途径主要涉及以下五个通路：中脑边缘多巴胺通路、伏隔核通路、腹侧纹状体-背侧纹状体-丘脑通路、背外侧额叶皮质-下额叶皮质-海马体通路和扩展的杏仁核通路。这5 个系统通路被认为是连续参与到成瘾过程中，中脑边缘多巴胺系统、腹侧纹状体和腹侧纹状体-背侧纹状体-丘脑通路参与初始阶段。扩展的杏仁核参与了戒断和消极影响阶段，并受到下丘脑-垂体-肾上腺轴激活的影响。背外侧额叶皮质-下额叶皮质-海马回路参与了先入为主和期待或渴求阶段［11］。磁共振ASL 技术无需外用对比剂能够得到定量脑血流量图，不用考虑对比剂不良反应及其禁忌证，适用于各年龄段群体。使用多个PLD可计算动脉通过时间，能对特定血管供血区域进行成像以及血管成像［5］，ASL 对成瘾患者的局部脑灌注与物质使用的关系进行研究，可能提供有价值的生物标志物来检测与口服药物相关区域脑功能的变化，提供可能的靶点，从而进行干预，预防复发。

ASL 在常见成瘾疾病中的研究

1.ASL 在酒精使用障碍者中的研究

据世界卫生组织统计，全球饮酒的人约有38.3%，其中被诊断为慢性酒精依赖（chronic alcohol dependent，CAD）占2.3%［12］。酒精主要成分乙醇，乙醇在乙醇脱氢酶作用下转为乙醛，乙醛在乙醛脱氢酶作用下进一步转化为乙酸。不同个体对酒精的代谢能力不同，如携带乙醛脱氢酶2×2等位基因的个体产生不活跃的乙醛脱氢酶2，导致过量的乙醛产生［13］，因而在饮酒之后，往往容易脸红。

为了解急性饮酒后脑微结构、灌注及认知功能的改变，国内学者赵悦等［14］对16 名年轻男性在饮酒前和饮酒后30 min、90 min 分别进行磁共振扩散张量成像和ASL 扫描，发现饮酒后90 min 内额叶、颞叶、顶叶及小脑CBF 值逐渐升高；急性饮酒后神经认知功能减弱。2019 年，Kong 等［15］进行了类似研究，且纳入了12 名女性受试者，饮酒后30 min 大部分脑区域，特别是额叶区域的脑血流增加，而前联合灌注下降；并且该研究发现饮酒后30 min，男性双侧海马旁回和左侧杏仁体的脑血流比女性增加明显。60 min 后男性左杏仁体CBF 恢复到基线值，而女性仍保持升高，说明酒精对大脑影响存在性别差异，且急性饮酒对女性影响时间可能更长。以往的急性酒精CBF 的神经影像学研究多依赖于口服，Strang 等［16］通过静脉注射酒精来最大限度控制脑部酒精暴露，利用PCASL 技术进一步表征急性酒精对脑血流的影响，分析证实灌注变化幅度存在区域差异，这与之前的研究相一致［15］，且发现女性CBF 均高于男性。然而，利用PCASL 测量正常人群静息状态下脑灌注情况，单就CBF 测量数值上女性就高于男性［17］，而急性饮酒时男性额叶灌注高于基线，而女性脑灌注无明显升高［18］，因此，饮酒后脑灌注改变中性别效应仍存在争议，有待进一步研究。

急性饮酒后，血流动力学发生改变，对老年人或脑血管调节能力低下者而言极易诱发脑血管意外。流行病学调查发现［14］，长期大量饮酒者卒中发病率明显升高。与饮酒密切相关的含硫氨基酸同型半胱氨酸，在酒精使用障碍患者的血中浓度测量范围达13～120 μmol/l，而正常范围为7～15 μmol/l［19,20］。酒精暴露与高同型半胱氨酸水平相结合时的代谢紊乱和表观遗传过程明显促进了脑血管病理的发展，脑血管功能障碍，例如脑卒中和血管性痴呆，与高同型半胱氨酸普遍相关［21］。国内外利用ASL 技术对CAD 患者脑灌注的研究并不多见，2009年Mon 等［22］评估短期CAD戒断患者治疗期间皮层灰质灌注的变化，以及慢性吸烟对戒断期间灌注变化的影响，结果显示戒酒1 周时，吸烟组与不吸烟组额顶叶灰质灌注均明显低于对照组，而组间无明显差异，但戒酒5 周后，非吸烟酗酒者额顶叶灰质灌注明显高于基线，而在吸烟酗酒者中，灌注未见明显改善，且每天吸烟总量与额叶灰质灌注量呈负相关。一项针对多物质使用的脑灌注研究发现［23］，在吸烟的CAD 者中，大脑奖赏/执行监督系统（brain reward-executive oversight system，BREOS）灌注与吸烟的严重程度相关，吸烟越严重，CAD 者额叶和/或顶叶灌注越低；研究还发现，饮酒组认知功能显著减弱，吸烟状态影响CAD 者的灌注-认知关系。由于吸烟严重程度与低灌注、较差的认知和较高的冲动有关，因此寻求治疗的CAD 患者需要戒烟。Durazzo等［24］对CAD 戒断患者脑灌注研究发现，戒断前额叶、顶叶皮质灌注减低，持续戒断后顶叶皮质灌注恢复正常时，而额叶皮质灌注仍减低。前额叶皮层被认为是人类大脑中最复杂的解剖结构和功能结构之一，与认知控制功能有关，该区域似乎对酒精的血管活性作用特别敏感，恢复也较为困难。冲动特性和抑制控制力差是酒精滥用的公认危险因素，研究表明［25］冲动人格与右侧中央前回/前额叶血流呈负相关，当抑制运动行为发生时，上述区域也被激活；冲动特征和控制受损与右额叶区域的活动减少有关。抑制反应中CAD 个体的脑激活及灌注缺陷，表明通过药物等手段激活相应脑区，从而改善抑制控制能力可能是酒精使用障碍的一种可行的预防和治疗策略。

2.ASL 在尼古丁依赖者中的研究

烟草仍然是最广泛滥用的物质，有证据表明，滥用与烟草中的尼古丁含量有关。每年大约有30%的吸烟者尝试戒烟，而绝大多数（约90%）以复发告终［26］。吸烟会损害脑血管内皮细胞和氮能神经中一氧化氮（NO）的合成，从而干扰脑血流和大脑中的葡萄糖代谢。目前，国际公认吸烟是加速脑血流灌注和认知功能损伤及阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的重要因素之一［27］。利用ASL 技术探讨慢性吸烟对脑灌注影响的研究鲜有报道。一项应用CASL 技术探讨慢性吸烟对中青年男性大脑皮层（BREOS 及AD 区域）的灌注情况显示［28］，吸烟者双侧眶额叶皮质、双侧扣带回皮质灌注明显减低，并与吸烟时长呈中度相关；此外，基础资料表明，吸烟者体重指数往往更高，Ely等［29］为探讨肥胖对尼古丁使用障碍者中奖赏刺激的神经反应的影响，使用ASL 灌注功能磁共振成像检测79 名尼古丁使用障碍患者（正常体重26人，超重28 人，肥胖25 人）在吸烟和非吸烟提示下的神经反应，分析发现，体重指数与右背外侧前额叶皮层对吸烟提示的反应呈负相关；与正常体重吸烟者相比，超重吸烟者和肥胖吸烟者的反应显著降低，这表明患有肥胖的尼古丁依赖个体，由于抑制控制线索强化行为的神经生物学发生改变，其戒烟可能更困难，需要为他们量身定制的治疗策略。不过即使体重正常的尼古丁使用障碍患者，其抑制控制能力以及神经生理学也存在异常。多模态研究发现［30］，吸烟者双侧额下回的脑血流较不吸烟组减低，而吸烟者在成功的抑制反应期间，双侧额下回表现出更高的激活状态，该区域参与抑制控制，上述结果可能指向一种补偿机制，使其在认知任务上表现与常人无明显差异。

以往对吸烟和CBF 变化的研究多为小样本，2018 年Elbejjani 等［31］对522名具有吸烟史受试者的脑血流量改变进行队列研究，结论显示曾经吸烟者即使戒烟多年，其顶叶、枕叶、楔叶、楔前叶、壳核和脑岛的CBF 仍较低；相反当前吸烟者的CBF 并不低，反而累积吸烟暴露与枕叶、颞叶、海马体、楔叶及背侧纹状体和脑岛的CBF 水平显著升高正相关，考虑是当前吸烟者的急性反应或代偿机制作用，且已有研究发现急性尼古丁摄入可引起纹状体多巴胺的释放增加［32］。戒烟期间，纹状体多巴胺水平下降，寻求和使用药物的动机增强，这种多巴胺能奖赏网络功能的紊乱可能是尼古丁戒断综合征的部分原因。最近一项早期（4 h）戒烟的PCASL 脑灌注研究［33］亦证实了上述结果，戒断者海马体和腹侧纹状体的区域性脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）减低，此外，戒断诱发的内侧和外侧眶额叶皮质、右后腹侧岛叶，后扣带回和颞上回rCBF 变化幅度与渴求变化正相关。研究发现，仅戒烟4 h 中脑皮质边缘网络多个节点的静息rCBF 减少，神经处理受到干扰，表明尼古丁戒断期间中脑边缘多巴胺能功能及奖赏功能受损。以上研究表明，ASL 技术无需外用对比剂，可重复采集信息，便于对患者戒断期间进行观察，对确定包括遏制复发倾向的早期戒断治疗具有深远意义。

3.ASL 在阿片类药物依赖者中的研究

阿片类物质是一类强效镇痛剂，包括海洛因、吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡等［34］。抑郁症状在美沙酮维持的阿片类药物依赖患者中很常见，Suh 等［35］最早利用CASL 技术对阿片类药物依赖的脑灌注研究显示，抑郁量表评分与双侧腹外侧前额叶皮层、双侧额中回的rCBF 呈负相关，提示美沙酮维持的阿片类药物依赖患者前额边缘区功能障碍与抑郁症状之间存在相关性，针对这些大脑区域的治疗策略可能改善药物滥用者的抑郁症状。海洛因本身具有产生主观体验的强大能力，表现为强烈的欣快感、放松和欲望的释放。Denier等［36］使用PASL 磁共振成像技术来检查海洛因的急性效应，与安慰剂相比，海洛因组左前扣带回皮层、左内侧前额叶皮层和双侧岛叶的灌注减少。这些脑区的灌注减少可能表明该区域在海洛因维持治疗中的自我调节和情绪调节作用。同年，Denier等［37］发表了一篇关于海洛因成瘾患者脑结构功能相关研究，海洛因成瘾的脑区域基于体素的形态测量及ASL 数据分析后观察到，海洛因成瘾患者中，额部灰质容积减低与低灌注呈正相关。结果提示海洛因引起的反复和长期低灌注可能是海洛因成瘾患者灰质容积降低的驱动力。Khalili-Mahani等［38］对12 名健康年轻男性进行静脉输入酒精和吗啡的测试，结果显示吗啡和酒精对左侧前扣带回、右侧海马、右侧岛叶和左侧初级感觉运动区的绝对CBF 有重叠影响，对左壳核、左额顶叶网络、小脑、脑干相对脑血流量影响有显著性差异。表明PCASL 检测两种不同精神活性药物（吗啡与酒精）对CBF 整体和局部变化足够的敏感度和特异度。Murray 等［39］对合并吸烟的阿片依赖个体研究结果显示，合并吸烟的阿片依赖组在包括BREOS 脑区（如岛叶、外侧和内侧眶额叶皮层）在内的几个皮层和皮层下区域灌注更低，而前扣带皮层和苍白球灌注增加，除灌注异常外，该组信息处理、视觉空间、工作记忆和全脑认知能力也较差。阿片类药物依赖的区域脑灌注改变及其与认知和自我调节（冲动、冒险、决策）关系的研究可能会为阿片类药物依赖的个体提供治疗方法。

4.ASL 在兴奋剂依赖者中的研究

在全球范围内，兴奋剂滥用已成为威胁人类健康、社会和经济发展的严重公共卫生问题。兴奋剂如苯丙胺类、可卡因等具有很强的中枢兴奋作用，易形成依赖性［40］。

近十年来，利用ASL 技术探讨兴奋剂依赖患者脑灌注改变的研究，随着ASL 技术的发展逐渐增多。2012 年，Nordin 等［41］收集12 名口服安非他命健康男性的PCASL 及血液样本数据，建立中枢神经系统药物反应的药效学和药动学模型预测，当药物血浆浓度为30 ng/ml 时，灰质CBF 平均下降15%；与安慰剂组相比，试验组基底节、额叶区和岛叶皮质rCBF 降低最显著。说明PCASL 可能提供有价值的生物标志物来检测与口服药物相关区域脑功能的变化。已知长期服用苯丙胺类易产生精神症状，一项利用ASL 及PET 多模态研究结果显示［42］，与不伴有精神症状的甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）依赖者相比，伴有精神症状的MA 依赖者壳核和苍白球葡萄糖代谢增加，ASL 测量的脑灌注也增加；ASL 数据分析显示，健康对照组和MA 滥用者之间的脑灌注无显著差异，而以往研究发现ASL 对多物质滥用者和可卡因滥用者的皮质和皮质下CBF 均减少［23］。2019 年Li 等［43］利用机器学习的多变量模式分类算法——支持向量机（support vector machine，SVM）建立 分类器，使用来自双侧大脑半球和胼胝体的ASLCBF 数据训练的分类器能够将MA 依赖的受试者与正常对照组区分开来，交叉验证的预测符合率、敏感度、特异度分别为89%、94%、84%，其中对分类贡献最大的脑区包括枕叶、岛叶、中央后回、胼胝体和额下皮层；且研究发现MA 对大脑影响存在半球差异，右侧大脑更容易受到MA 毒性影响。Wang 等［44］同样利用SVM 方法对20 名可卡因依赖患者行多模态研究，发现可卡因依赖者前额叶皮质、前扣带回皮质、右侧岛叶、右侧颞叶皮质、右侧下额叶皮质和背外侧前额皮质灌注均减低，可卡因成瘾者脑岛和前额叶皮质的组织体积、灌注、脑熵值均与药物渴求评分负相关，上述皮层区域主要位于边缘区和额叶区，控制着重要的脑功能，并与药物成瘾密切相关。在Wang 等［44］学者之前，ASL 在可卡因成瘾研究中的论文很少，其中一篇发 表 于2015 年，Adinoff 等［45］将PCASL 技术与静息态血氧水平依赖成像结合，对可卡因依赖的戒断患者进行纵向研究，全脑分析显示，与早期缓解组和对照组相比，复发组左后海马的rCBF 增加。之后Adinoff 等［46］又利用SPECT 技术对此研究进行了复制，结果证明可将左后海马区域作为治疗后早期可卡因使用的预测因子，为预防复发的药理和治疗干预提供有用的靶点。

总结与展望

综上所述，利用ASL 可在长期吸烟、饮酒、使用阿片类药物及兴奋剂者中观察到前皮层区域均存在明显的灌注缺陷，该区域为大脑奖赏/执行监督系统最主要的皮层组成部分，参与成瘾障碍的发生、发展和维持。同时ASL 亦能发现不同成瘾患者脑灌注变化存在差异的脑区，显示了ASL 对测量成瘾患者皮层及皮层下灌注变化的敏感度和解剖特异度。

目前ASL 在成瘾疾病中的研究多使用单一PLD时间，且多为1500 ms 左右，与国外白皮书及中华医学会放射学分会推荐的1800～2000 ms 存在一定出入，随着ASL 技术的不断更新发展，如脑血管储备成像、选择性区域标记、血管选择性ASL、多标记延迟ASL 等［4］，以及ASL 技术本身具有的非侵入性、可重复性强优势，该技术在成瘾疾病中枢神经系统研究中具有广阔的应用前景。