复方苦参注射液在肺癌联合治疗中的应用与机制研究进展

吴恩慧 王琪瑞 来梦茹 程汝滨

【摘 要】 肺癌是我国发病率和死亡率居第一位的恶性肿瘤，常用的治疗方式包括放疗、化疗、分子靶向药物治疗和免疫治疗，临床应用可提高肺癌患者生存率，但预后差，不良反应较多，患者生活质量不高。研究发现，复方苦参注射液具有抗肿瘤、镇痛、增强免疫等功效，主要用于减轻癌痛。复方苦参注射液联合其他治疗方式在肺癌治疗中具有抑制癌细胞转移、减毒增效、降低不良反应发生率、提高生存率、逆转多药耐药性等作用。文章对复方苦参注射液在肺癌联合治疗中的应用现状进行了总结，并对其相关的调控机制进行了梳理，以期为复方苦参注射液在肺癌后续治疗中的应用奠定基础，并为肺癌新的中医药治疗策略的开发提供一定的参考和借鉴。

【关键词】 复方苦参注射液;肺癌;联合治疗;研究进展

【中图分类号】R285.6   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2020）20-0059-05

Research Progress on the Application and Regulatory Mechanisms of the Therapeutic Combination With

Compound Kushen Injection and Other Methods Against lung Cancer

WU Enhui WANG Qirui LAI Mengru CHENG Rubin*

College of Pharmaceutical Science， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053，China

Abstract：Lung cancer is a malignant tumor with the highest morbidity and mortality in our country. The commonly used treatment methods include radiotherapy， chemotherapy， molecular targeted drugs therapy and immunotherapy. Although Clinical applications can improve the survival rate of lung cancer patients， the following prognosis is poor and it might cause more adverse reactions and  the quality of life of patients is not high. The study found that Compound Sophora flavescens injection has anti-tumor， analgesic and immune enhancing effects， and is mainly used to relieve cancer pain. Compound Sophora flavescens injection combined with other treatment methods has the effects of inhibiting cancer cell metastasis， attenuating toxicity and enhancing efficacy， reducing the incidence of adverse reactions， improving survival rate， reversing multidrug resistance and so on. In this paper， the application status of compound Sophora flavescens injection in the combined treatment of lung cancer is summarized， and its related regulatory mechanisms are combed， so as to lay a foundation for the application of compound Sophora flavescens injection in the subsequent treatment of lung cancer， and provide some reference for the development of new traditional Chinese medicine treatment strategies for lung cancer.

Keywords：Ccompound Kushen Injection; Lung Cancer; Therapeutic Combination; Research Progress

肺癌發病率和死亡率在2018年均位居恶性肿瘤之首，且中国的发病率高于其它国家，占全球新发病例的37%[1]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌发病总数的85%[2]，其整体治愈率和生存率低，并对经典抗癌药物的耐药性较强[3]。目前常用的肺癌治疗方式包括放疗、化疗、分子靶向药物治疗和免疫治疗。各治疗方式药物均有不同程度的不良反应，放化疗毒副作用大，常出现严重的肝肾功能异常和骨髓抑制，以及恶心呕吐等不良反应，患者耐受性差[4]。分子靶向抗肿瘤药物常见的不良反应有皮肤毒性、胃肠道毒性、心血管毒性及口腔黏膜炎[5]。免疫治疗也存在免疫系统功能紊乱所致的不良反应。且化疗、分子靶向药物治疗和免疫治疗均面临耐药性问题[6-7]。因此需要引入一种能够减少药物不良反应、降低药物耐药性的药物联合各治疗方式以达到减轻毒副作用，协同增效，减轻癌痛，改善患者生活质量并提高机体免疫功能的目的。

复方苦参注射液是以苦参和白土苓2味中药经提取加工精制而成的纯中药制剂[8]，安全性高，不良反应发生率低[9]，使用量较大[10]。现代研究表明，复方苦参注射液具有抗肿瘤、镇痛、抗炎、提高免疫力等药理作用，临床上多用于NSCLC等中晚期癌症的治疗[11]。复方苦参注射液联合化疗药物治疗时能够预防或减少化疗和放疗引起的毒性，降低不良反应的发生，逆转多药耐药[12]。且复方苦参注射液能够缓解慢性疼痛，增强机体对药物的耐受性[13]。本文将通过综述复方苦参注射液在肺癌联合治疗中的临床应用现状及其调控机制，为复方苦参注射液在肺癌联合治疗中的应用奠定基础，并为肺癌新的中医药治疗策略的开发提供一定的参考和借鉴。

1 联合放疗抗肺癌应用

目前，放疗仍为治疗肺癌重要的局部治疗手段，但其耐受性差并伴随放射性伤害，联合复方苦参注射液后可降低放射性损伤的严重程度，有效改善患者生活质量。

郑剑霄等[14]发现复方苦参注射液能促进放射线诱导的肺癌H1299细胞凋亡，从而提高H1299细胞的放射敏感度。复方苦参注射液联合放疗，总有效率提高了20%，对放疗所致的放射性肺炎、骨髓抑制、免疫力低下等不良反应有良好的抑制作用，且增强了患者的耐受能力，提高了患者的生活质量[15]。段哲萍等[16]临床总结发现，复方苦参注射液可降低NSCLC放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的发生率，其作用机制可能为增加T淋巴细胞数量、稳定CD4+/CD8+。动物实验[17]表明，复方苦参注射液能够改善放射性肺损伤模型小鼠肺纤维化，其机制可能与抑制上皮间质转化（EMT）的发生有关。于新江等[18]认为复方苦参注射液可能通过减少TNF-α、TGF-β1和CTGF等细胞因子的表达，抑制炎性因子的生物学行为对放射线引起的肺组织损伤有良好的防护作用。王彬[19]对患者使用复方苦参注射液与紫杉醇同步适形放疗，联合使用能够使肺泡Ⅱ型细胞抗放射作用增强，减少局部渗出，有效预防和治疗放疗所致的急性和慢性放射性肺损伤，减轻患者在治疗中和治疗后咳嗽、气促、发热、胸闷气喘等症状，增强了患者身体的应激能力。

2 联合化疗抗肺癌应用

化疗是晚期肺癌患者的重要治疗方法之一，临床常用的化疗药物包括多西他赛、替吉奥胶囊以及GP方案（吉西他滨+顺铂）、TP方案（紫杉醇+铂类药物）、DP方案（多西他塞+顺铂）等，但有明显的不良反应和毒副作用。联合复方苦参注射液进行治疗能够减轻化疗药物的毒性，降低耐药性，提高疗效，减少不良反应的发生，提高机体的免疫力。

临床试验表明，大剂量复方苦参注射液联用多西塞他能够有效提高NSCLC患者的T细胞免疫功能，增强机体的免疫功能[20]。张小丽等[21]发现替吉奥胶囊联合复方苦参注射液治疗能减少化疗的消化道不良反应，增强B淋巴细胞、T淋巴细胞以及巨噬细胞的免疫功能，起到保护骨髓的效果。复方苦参注射液联合GP方案可有效抑制肿瘤的生长，缓解疼痛，提高机体的耐受力和免疫力，显著减少化疗药物使用所引起的不良反应包括恶心呕吐、白细胞及血小板减少、肝功能损害等[22-23]。老年人耐受力差，TP方案联用复方苦参注射液可协同减缓毒副作用，明显缓解恶心呕吐、便秘、脱发、转氨酶升高、肾功能损害、中性粒细胞减少等不良反应[24]。DP方案与复方苦参注射液联用能有效减少患者体内VEGF（血管内皮生长因子）的生成，抑制血管内皮增殖，对肿瘤组织的生长有显著的抑制作用[25]，且镇痛效果显著[26]。张在翔等[27]采用复方苦参注射液联合培美曲塞+顺铂方案，发现其能抑制肿瘤细胞的增殖与转移，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，提高患者对化疗的耐受能力。骨膜蛋白可以促进肿瘤的生长，研究发现，复方苦参注射液辅助化疗后NSCLC患者血清骨膜蛋白水平明显降低[28]。复方苦参注射液与化疗联合使用时，能够降低化疗药物的耐药性[29]。

3 联合分子靶向药物治疗抗肺癌应用

研究表明，靶向药物的疗效显著优于化疗治疗，分子靶向药物极大的改善了一些特定肺癌患者的预后，同时开启了肺癌的精准治疗。临床应用的分子靶向药物主要包括吉非替尼、阿帕替尼、克唑替尼等，但靶向药物的使用仍存在少许可耐受的不良反应，并出现耐药性。通过CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（疾病稳定）、PD（疾病进展）评价标准证实了复方苦参注射液的联合可改善患者生活质量，如躯体功能、恶心呕吐、疼痛、总体健康状况等，临床治疗总有效率提高28.2%，不良反应发生率降低14.03%[30]。

Zhang等[31]通过生物信息学分析研究结果表明，复方苦参注射液可能通过PI3K/Akt/mTOR通路提高吉非替尼治疗效果。新型口服小分子抗血管生成制劑阿帕替尼联合复方苦参注射液，可提高患者生活质量及治疗的安全性，减轻呼吸困难、食欲减退、咳嗽、咳血及疼痛等症状[32]，减少阿帕替尼引发的高血压、血小板减少等不良反应[33]。周珍等[34]指出皮疹、腹泻、间质性肺炎等是靶向药物的常见不良反应，影响着患者的正常生活，复方苦参注射液联合靶向药物可发挥协同作用，减少不良反应的发生，增强其抗肿瘤作用，逆转靶向药物耐药性，提高生存率。克唑替尼对ALK（间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶）阳性肺癌H2228细胞出现耐药现象，实验表明，克唑替尼联合复方苦参注射液应用后对ALK阳性肺癌H2228细胞有明显的增殖抑制作用，逆转克唑替尼耐药[35]。

4 联合免疫治疗抗肺癌应用

近年来，免疫治疗已成为肺癌治疗的重要组成部分，免疫检查点抑制剂包括PD-1（程序性细胞死亡受体1）抑制剂、PD-L1（程序性细胞死亡受体配体1）抑制剂等，但临床使用免疫检查点抑制剂存在免疫相关毒性、免疫激活引起的炎症[36]，胃肠道毒性、皮肤、肝脏等不良反应，并出现耐药性[37]。目前免疫治疗联合复方苦参注射液尚未有临床试验与研究报道。

5 作用機制

Wang等[12]研究发现复方苦参注射液中的化合物是通过抑制血管生成，诱导细胞分化，抑制癌症转移和侵袭，逆转多药耐药性等方面发挥抗癌作用。复方苦参注射液的抗癌作用与多生物过程和信号通路相关，可能针对EGRF、VEGFA等多个蛋白发挥抗癌作用，其有效成分可能通过p53和PI3K-Akt信号通路机制诱导癌细胞凋亡[38]。Cui等[39]通过检测结果表明复方苦参注射液可以抑制细胞周期调节蛋白和DNA修复的蛋白水平，提高DSBs的水平。CHRNA3、DRD2、PRKCA、CDK1、CDK 2、CHRNA5、MMP1和MMP9等8个靶点可能为复方苦参注射液的治疗靶点，复方苦参注射液也可能通过调节蛋白多糖通路、PI3K-Akt信号通路发挥治疗作用[40]。复方苦参注射液能通过抑制肺癌A549细胞表达乙酰肝素酶，抑制A549细胞侵袭基底膜而发挥抗癌作用[41]。段哲萍等[42]发现复方苦参注射液能有效的将肺癌Lewis细胞周期阻滞在G0/G1期，使其细胞增殖率显著降低，细胞凋亡率提高。研究表明，联合复方苦参注射液治疗可有效调节患者T细胞亚群，增强细胞免疫功能，提升TNF-α、IL-2、IFN-γ细胞因子表达水平，减毒增效，提高患者生存质量[43]。复方苦参注射液能够显著降低非小细胞肺癌患者血清中CA125、CEA 、VEGF 、MMP-9水平，提高血清TIMP-1水平，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移、扩散[44]。

6 展望

综上所述，复方苦参注射液具有抗肿瘤作用，并能协同其他治疗方式提高治疗总有效率，降低不良反应发生率，作用靶点多，机制多样，并能增强患者免疫功能，提高生活质量等。

但复方苦参注射液在联合治疗中的作用机制仍不明确，研究以临床试验为主，大部分文献数据样本量较少，缺乏统一的联合治疗疗效判断标准，且相关机制的研究不多，其发挥协同作用的机制不明确。研究[45]发现，利用转录体分析可以确定复方苦参注射液与化疗药物相互作用的候选机制和潜在的靶点，这为联合治疗的机制研究提供了新思路。复方苦参注射液主要由苦参碱、氧化苦参碱等生物活性物质组成[46]。研究[47]

发现氧化苦参碱对免疫性和非免疫性炎症均具有抗炎作用。随着免疫治疗的临床应用与发展，免疫治疗联合复方苦参注射液是否能够通过其有效成分的抗炎作用减少免疫相关炎症等不良反应的发生有待进一步研究，以期增加其适用性。同时，Sui等[48]指出，克服抗癌药物的敏感性和耐药性至关重要。联用复方苦参注射液可以减少不良反应的发生且有逆转多药耐药性的可能。因此，积极发挥复方苦参注射液联合治疗时协同抗癌药物达到减毒增效的优势，挖掘其抗耐药作用机制，为临床辅助治疗提供参考。

参考文献

[1]权威发布——数据“说”肺癌[J]. 实用心脑肺血管病杂志， 2019，27（9）：7.

[2] 华玲， 韩克起. 非小细胞肺癌中西医结合治疗概况[J]. 四川中医， 2013（3）：157-159.

[3] KARUPPASAMY R， VEERAPPAPILLAI S， MAITI S， et al. Current progress and future perspectives of polypharmacology ： From the view of non-small cell lung cancer[J]. Semin. Cancer Biol.， 2019.

[4] 周复兴. 复方苦参注射液联合NP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效评估[J]. 中国民间疗法， 2018，26（9）：55-56.

[5] 黄灵， 马卓. 分子靶向抗肿瘤药物的主要不良反应及应对措施[J]. 湖北科技学院学报（医学版）， 2018，32（6）：545-549.

[6] 王丽萍. 非小细胞肺癌的靶向和免疫治疗进展[J]. 郑州大学学报（医学版）， 2020，55（2）：176-182.

[7] 郁德杰， 蔡永广. 小细胞肺癌患者化疗耐药临床治疗的研究进展[J]. 抗感染药学， 2018，15（3）：375-378.

[8] 中华人民共和国卫生部.中华人民共和国卫生部药品标准第14册[S].中药成方制剂， 1995，WS3-B-2752-97.

[9] 缪碧芳， 阮洪光， 曾林淼， 等. 中药注射剂联合放疗治疗非小细胞肺癌的网状Meta分析[J]. 中国老年学杂志， 2019，39（19）：4700-4708.

[10]施嫣嫣， 杭永付， 陶婷婷. 2015～2017年苏州市中医医院中药注射剂应用分析及经济学评价[J]. 中国医院用药评价与分析， 2018，18（6）：729-731，735.

[11] 马悦， 张启伟， 王智民， 等. 复方苦参注射液研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志， 2012，18（23）：342-345.

[12] WANG W， YOU R L， QIN W J， et al. Anti-tumor activities of active ingredients in Compound Kushen Injection[J]. Acta Pharmacol. Sin.， 2015（36）：676-9.

[13] HOUZé B， EL-KHATIB H J， ARBOUR CL， Reprint of： Efficacy， tolerability， and safety of non-pharmacological therapies for chronic pain： An umbrella review on various CAM approaches[J]. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry， 2018， 87： 307-321.

[14] 鄭剑霄， 郭伟伟， 李清娟， 等. 复方苦参注射液增加肺癌H1299细胞放射敏感度的研究[J]. 实用医学杂志， 2019，35（20）：3139-3142.

[15] 刘冉. 复方苦参注射液联合放疗治疗肺癌50例临床观察[J]. 国医论坛， 2015，30（5）：36-37.

[16] 段哲萍， 于新江， 吕艳玲， 等. 复方苦参注射液对非小细胞肺癌放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的防治作用及机制[J]. 山东医药， 2016，56（32）：81-83.

[17] 王文龙， 卢宏达， 林胜友， 等. 复方苦参注射液对放射性肺损伤的肺保护作用[J]. 中国实验方剂学杂志， 2020，26（7）：42-49.

[18] 于新江， 段哲萍， 李芳， 等. 放射性肺炎中药复方苦参注射液防治的试验研究[J]. 辽宁中医杂志， 2019，46（6）：1250-1252.

[19] 王彬. 复方苦参注射液对同步放化疗肺癌患者放射性肺损伤及生活质量的影响[J]. 辽宁中医杂志， 2018，45（9）：1888-1890.

[20] 田冲. 复方苦参注射液联合多西他赛治疗非小细胞肺癌[J]. 中国城乡企业卫生， 2017，32（3）：105-106.

[21] 张小丽， 肖骁， 肖荣， 等. 复方苦参注射液联合替吉奥胶囊化疗对老年晚期非小细胞肺癌的临床研究[J]. 辽宁中医杂志， 2018，45（11）：2322-2325.

[22] 刘存伟. 复方苦参注射液联合GP方案治疗非小细胞肺癌的临床效果观察[J]. 河南医学研究， 2017， 26（8）： 1486-1487.

[23] 曹蕾， 王峰， 周然， 等. NP方案联合复方苦参注射液与薄芝糖肽治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效观察[J]. 肿瘤基础与临床， 2013，26（5）：400-402.

[24] 张鹏. 复方苦参注射液联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J]. 天津药学， 2017，29（1）：40-42.

[25] 陈英华， 邓媛， 廖毅， 等. 复方苦参注射液联合DP方案治疗晚期非小细胞肺癌对患者血清VEGF水平的影响[J]. 现代肿瘤医学， 2018，26（17）：2699-2702.

[26] 任占良， 任小朋， 张泳， 等. 复方苦参注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的多指标疗效观察[J]. 中国肿瘤外科杂志， 2017，9（6）：370-372.

[27] 张在翔， 罗显林， 夏辉， 等. 复方苦参注射液联合培美曲塞加顺铂方案治疗晚期肺腺癌的效果观察[J]. 吉林医学， 2019，40（10）： 2316-2318.

[28] 张小丽， 马玉芳， 陈顺， 等. 复方苦参注射液对非小细胞肺癌患者化疗前后血清骨膜蛋白的影响[J].天津药学，2018，30（5）：38-40.

[29] 董俊， 晏菲， 邓洁， 等. 复方苦参注射液抗肿瘤机制及其临床应用进展[J]. 天津药学， 2019，31（1）：71-74.

[30] 齐瑾， 王金娜， 李颜君. 复方苦参联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床分析[J]. 中国医药指南， 2017，15（20）：183-184.

[31] ZHANG J， QU Z P， YAO H， et al. An effective drug sensitizing agent increases gefitinib treatment by down regulating PI3K/Akt/mTOR pathway and up regulating autophagy in non-small cell lung cancer[J]. Biomed. Pharmacother.， 2019（118）：109169.

[32] 侯陈亮， 胡晏宁. 复方苦参注射液联合阿帕替尼对晚期非小细胞肺癌的临床疗效、生活质量及安全性的影响[J]. 实用癌症杂志， 2019，34（7）：1176-1178.

[33] 钟慧， 钟贞武， 吴莉芳， 等. 阿帕替尼联合复方苦参注射液治疗恶性肿瘤的临床研究[J]. 中国当代医药， 2018，25（11）：130-132.

[34] 周珍， 张莹雯. 中医中药在肺癌靶向治疗中研究进展[J]. 辽宁中医药大学学报， 2018，20（9）：167-170.

[35] 高海祥， 闫莉， 苏艳. 复方苦参注射液增加耐克唑替尼ALK阳性肺癌细胞H2228对克唑替尼的敏感性[J]. 中国老年学杂志，2016，36（17）：4159-4161.

[36] PORCU M， DE S P， SOLINAS C， et al. Immunotherapy Associated Pulmonary Toxicity： Biology Behind Clinical and Radiological Features[J]. Cancers （Basel）， 2019，11：1782-1786.

[37] 华晴， 侯亚莉. 免疫检测点抑制剂抗PD-1/PD-L1治疗恶性肿瘤最新研究进展[J]. 系统医学， 2019，4（9）：196-198.

[38] HE R R， OU S Y， CHEN S C， et al. Network Pharmacology-Based Study on the Molecular Biological Mechanism of Action for Compound Kushen Injection in Anti-Cancer Effect[J]. Medical science monitor ： international medical journal of experimental and clinical research， 2020，26：2314-2317.

[39] CUI J， QU Z P， HARATA-LEE Y K， et al. Cell cycle， energy metabolism and DNA repair pathways in cancer cells are suppressed by Compound Kushen Injection[J]. BMC Cancer， 2019（19）：103.

[40] MENG Z Q， LIU X K， WU J R， et al. Mechanisms of Compound Kushen Injection for the Treatment of Lung Cancer Based on Network Pharmacology[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2019：4637839.

[41] 杨小琼， 高杰， 戴曦， 等. 复方苦参注射液对人肺腺癌A549细胞株增殖、乙酰肝素酶表达及侵袭能力的影响[J]. 吉林医学， 2016， 37（7）：1573-1575.

[42] 段哲萍， 于新江， 李芳， 等. 苦参注射液对肺癌Lewis细胞增殖和凋亡的影响[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志， 2017，24（2）：180-182.

[43] 程晶， 胡健莉， 吴红革. 岩舒注射液对中晚期肿瘤患者免疫功能的影响[J]. 中国中医药信息杂志， 2004（6）：478-479.

[44] 闫庆红. 复方苦参注射液对非小细胞肺癌血清中CA125、CEA、VEGF表达的影响[J]. 中国实用医刊， 2017，44（22）：120-123.

[45] SHEN H Y， QU Z P， HARATA-LEE Y K， et al. A New Strategy for Identifying Mechanisms of Drug-drug Interaction Using Transcriptome Analysis： Compound Kushen Injection as a Proof of Principle[J]. Sci Rep， 2019（9）： 15889.

[46] AUNG T N， NOURMOHAMMADI S， QU Z， et al. Fractional Deletion of Compound Kushen Injection Indicates Cytokine Signaling Pathways are Critical for its Perturbation of the Cell Cycle[J]. Sci Rep， 2019（9）： 14200.

[47] 張明发， 沈雅琴. 氧化苦参碱对皮肤疾病的药理作用与临床应用研究进展[J]. 药物评价研究，2020，43（4）：790-796.

[48] SUI X B， XIE T， Combination of Chinese and Western Medicine to Prevent and Reverse Resistance of Cancer Cells to Anticancer Drugs[J]. Chin J Integr Med， 2019（3）：376-380.

（收稿日期：2020-06-01 编辑：刘斌）

基金项目：浙江省自然科学基金项目（No. LY17H290010）。

作者简介：吴恩慧（1999-），女，汉族，本科在读。E-mail：380018358@qq.com

通信作者：程汝滨（1982-），男，汉族，博士，副研究员，研究方向为中药抗肿瘤研究。E-mail： biothcheng@hotmail.com