重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗急性失代偿性心力衰竭合并肾功能不全的临床观察

陈功 杨方 魏刚 李小平 李明 张亚玲

摘 要 目的：觀察重组人脑利钠肽（rhBNP）联合左西孟旦治疗急性失代偿性心力衰竭（ADHF）合并肾功能不全的效果和安全性。方法：选择2019年1-12月西南医科大学附属医院心内科收治住院的ADHF合并肾功能不全患者156例，按随机数字表法分为rhBNP组、左西孟旦组和联合用药组，每组52例。所有患者均接受常规治疗。在此基础上，rhBNP组患者予注射用重组人脑利钠肽[以1.5 μg/kg静脉注射冲击治疗后，再以0.007 5 μg/（kg·min）静脉滴注24 h];左西孟旦组患者予左西孟旦注射液12.5 mg[以6～12   μg/（kg·min）静脉滴注1 h后，再以0.1 μg/（kg·min）静脉滴注23 h];联合用药组按各单药组方法联合用药。3组患者均持续治疗7 d。观察3组患者治疗前后心功能指标[心率（HR）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末径（LVEDD）]、平均动脉压（MAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）、肾功能指标[肾小球滤过率估计值（eGFR）、血肌酐（Scr）]以及血清胱抑素C（Cys-C）、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平，并记录其临床疗效和不良反应发生情况。结果：rhBNP组患者有3例脱落，左西孟旦组有1例脱落，共有152例完成本研究。治疗前，3组患者心功能指标、MAP、PCWP、肾功能指标以及血清Cys-C、NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，3组患者HR、MAP、PCWP和血清NT-proBNP水平以及联合用药组患者血清Cys-C水平均较治疗前显著降低（P<0.05），3组患者LVEF以及左西孟旦组和联合用药组患者eGFR、Scr水平均较治疗前显著升高（P<0.05），且联合用药组上述指标水平均显著优于rhBNP组和左西孟旦组（P<0.05）。联合用药组患者的总有效率为94.23%，显著高于rhBNP组（77.55%）和左西孟旦组（76.47%）（P<0.05）;3组患者不良反应发生率组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：rhBNP联合左西孟旦治疗ADHF合并肾功能不全可显著提高临床疗效，改善患者心肾功能，且不增加不良反应的发生。

关键词 重组人脑利钠肽;左西孟旦;急性失代偿性心力衰竭;肾功能不全;疗效;安全性

ABSTRACT   OBJECTIVE： To observe the clinical effect and safety of recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP） combined with levosimendan in the treatment of acute decompensated heart failure （ADHF） complicated with renal insufficiency. METHODS： A total of 156 patients with ADHF complicated with renal insufficiency admitted to the Dept. of Cardiology in the Affiliated Hospital of Southwest Medical University during Jan.-Dec. 2019 were randomly divided into rhBNP group，levosimendan group and combination group，with 52 patients in each group. All patients received rountine treatment. On this basis，rhBNP group was given rhBNP for injection [after 1.5 μg/kg intravenous pulse injection， intravenous dripping for 24 h with 0.007 5 μg/（kg·min）]; leosimendan group was given Leosimendan injection 12.5 mg [intravenous dripping for 1 h with 6-12 μg/（kg·min）， then intravenous dripping for 23 h with 0.1 μg/（kg·min）]. Combination group received drug combination according to the administration method of single drug group. Three groups received treatment for consecutive 7 d. Cardiac function indexes [heart rate （HR），left ventricular ejection fraction （LVEF），left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）]，mean arterial pressure （MAP）， pulmonary capillary pressure （PCWP），renal function indexes [estimated glomerular filtration rate （eGFR），serum creatinine （Scr）]， serum levels of cystatin C （Cys-c） and amino-terminal brain natriuretic peptide precursor （NT-proBNP） were observed in 3 groups before and after treatment. Clinical efficacy and the occurrence of ADR were recorded. RESULTS： Three cases withdrew from the study in rhBNP group and 1 case in levosimendan group; 152 cases completed the study. Before treatment，there was no statistical significance in cardiac function indexes，MAP，PCMP，renal function indexes or serum levels of Cys-C and NT-proBNP among 3 groups （P>0.05）. After treatment，the HP，MAP，PCWP and serum level of NT-proBNP in 3 group as well as serum level of Cys-C in combination group were decreased significantly （P<0.05）; the LVEF in 3 group as well as the eGFR and Scr level in levosimendan group and combination group were significantly increased （P<0.05）， compared with before treatment; above indexes of combination group were significantly better than those of rhBNP group and levosimendan group （P<0.05）. Total effective rate of combination group was 94.23%，which was significantly higher than those of rhBNP group （77.55%） and levosimendan group （76.47%） （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of ADR among 3 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： rhBNP combined with levosimendan in the treatment of ADHF complicated with renal insufficiency can significantly increase the clinical efficacy，and improve cardiac and renal function but dont increase the incidence of ADR.

KEYWORDS   Recombinant human brain natriuretic peptide; Levosimendan; Acute decompensated heart failure; Renal insufficiency; Therapeutic efficacy; Safety

急性失代偿性心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）是心血管疾病患者住院和死亡的最常见原因之一[1]。ADHF的主要问题是体液潴留，临床上表现为全身和肺充血[2]。ADHF的肾功能恶化通常被描述为“心肾综合征1型”，超过一半的患者在入院时因ADHF而出现肾功能障碍[3]。这种肾脏功能障碍会导致患者对利尿剂的反应性降低，即利尿剂抵抗[4]。利尿剂抵抗主要与肾功能恶化和心肾综合征有关[4]，因此临床通常会提高肾功能受损患者的利尿剂用药剂量[5]。然而，这种治疗方向可能会陷入一个恶性循环：高剂量利尿剂的使用与肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活有关，两者都会导致患者肾血流量减少，从而引起更严重的并发症，如肾衰竭、尿毒症等[6]。

重组人脑利钠肽（rhBNP）是临床常用的ADHF治疗药物，可以降低患者肺毛细血管楔压（PCWP）、改善其呼吸困难症状[7]。但目前关于rhBNP对肾功能的影响仍存在争议：早期的研究显示，该药无法明显改善急性心力衰竭患者的肾功能[8];但也有研究报道称，rhBNP可改善心力衰竭或心肾综合征患者的肾功能指标，对肾脏具有一定保护作用[9-10]。左西孟旦作为一种正性肌力药物，其治疗心力衰竭的作用已得到临床充分认可，近年来亦发现其对肾功能不全具有一定的治疗作用，且可很好地缓解患者的利尿剂耐受[11]。已有相关研究指出，rhBNP与左西孟旦联用在急性心力衰竭中取得了较好的疗效[12-13]，但对合并肾功能不全的ADHF患者的作用效果尚不完全清楚。基于此，本课题组选取2019年1-12月西南医科大学附属医院（以下简称“我院”）心内科收治的ADHF合并肾功能不全住院患者作为研究对象，在检测治疗前后患者血清胱抑素C（Cys-C）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）以及肺动脉压力、肾功能指标的基础上，评价rhBNP与左西孟旦联用的疗效及安全性，旨在为ADHF合并肾功能不全患者的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与脱落标准

纳入标准：患者首次诊断为ADHF，且符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》诊断标准[14];有肾功能不全表现：肾小球滤过率估计值（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）;至少有1种充血症状（外周水肿、颈静脉扩张、凹陷性水肿或肺充血）;年龄≥18岁。

排除标准：需要机械循环支持者;意识障碍者;高钠血症者（入院时血清Na+水平>147 mmol/L）;体液容量损耗者;心脏休克者;急性冠脉综合征者;恶性心律失常者;慢性血液透析者;低血压状态者（收缩压<100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）;持续未控制的高血压者;原发性肾病者;自身免疫性疾病者;恶性肿瘤者。

脱落标准：依从性差者;中途退出研究者;因不良反应更换治疗方案者。

1.2 研究对象

本研究选择2019年1-12月于我院心内科住院治疗的ADHF合并肾功能不全患者156例，按照随机数字表分为rhBNP组、左西孟旦组、联合用药组，每组52例。3组患者的年龄、性别、美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、心力衰竭原发病（高血压、冠心病等）、基础用药史[血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞药（ACEI/ARB）、β受体阻滞剂等]等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，详见表1（表中，由于同一患者可能使用多药物，故基础用药史各项例数合计值超过该组患者例数）。本研究方案经我院医学伦理委员会审核批准，患者或其家属均知情同意并签署了知情同意书。

1.3 治疗方法

各组患者均给予抗心力衰竭常规治疗，如去除疾病诱因、吸氧、治療原发病等;同时，予血管扩张剂、利尿剂、心电图监护等治疗并根据患者的具体情况予地高辛、硝酸酯类等基础药物治疗。rhBNP组患者在上述治疗的基础上，给予注射用重组人脑利钠肽（成都诺迪康生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20050033，规格：0.5 mg/500 U），首先以1.5 μg/kg静脉注射冲击治疗后，再以0.07 5 μg/（kg·min）持续静脉滴注24 h，连续7 d。左西孟旦组患者在上述治疗的基础上，给予左西孟旦注射液（成都圣诺生物制药有限公司，批准文号：国药准字H20110104，规格：5 mL ∶ 12.5 mg）12.5 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL中以微量注射泵持续静脉滴注，首先以6～12 μg/（kg·min）的速率静脉滴注1 h，然后再以0.1 μg/（kg·min）持续静脉滴注23 h（滴注时间共计24 h），持续7 d。联合用药组患者在上述常规治疗的基础上，同时使用注射用重组人脑利钠肽和左西孟旦注射液，用法用量同各单药组。

1.4 观察指标

1.4.1 心功能指标 使用XAR10型彩色超声诊断仪（江苏佳华电子设备有限公司）测量3组患者治疗前和治疗后（即末次给药后的6～8 h内，下同）的左室射血分数（LVEF）和左室舒张末径（LVEDD）;使用iMEC6型心电监护仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）监测3组患者治疗前和治疗后的PCWP（需经锁骨下静脉或颈内静脉穿刺检测）、心率（HR）、收缩压、舒张压，并计算平均动脉压（MAP）=1/3（收缩压+2×舒张压）。

1.4.2 肾功能指标及血清Cys-C、NT-proBNP水平 分别于治疗前和治疗后采集患者空腹静脉血4 mL，以1 500 r/min离心15 min，分离上层血清，使用AU680型全自动生化分析仪（美国Beckman Coulter公司）检测其血肌酐（Scr）、Cys-C水平，并计算eGFR[eGRF=175×Scr-1.234×年龄-0.179×性别赋值（男性=1，女性=0.79）;式中，Scr单位需换算为“mg/dL”[15]]。取血清样品适量，采用DG5033A型酶标仪（华东电子集团有限公司）检测患者NT-proBNP水平，严格按照NT-proBNP酶联免疫吸附测定试剂盒（上海信帆生物科技有限公司）说明书操作。

1.4.3 疗效判定 记录3组患者治疗前和治疗后的NYHA心功能分级和临床症状，并按如下标准判定疗效[16]——显效：症状改善，NYHA心功能分级较原来改善2级;有效：症状有所好转，NYHA心功能分级较原来改善1级;无效：各项症状均无好转，NYHA心功能分级无改善或恶化。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4.4 不良反应 观察并记录各组患者不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法

采用GraphPad Prism 5软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率表示，组间比较采用χ2检验;计量资料以x±s表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脱落情况

rhBNP组有2例患者中途退出研究，1例因低血压不良反应无法耐受而更换治疗方案;左西孟旦组有1例患者中途退出研究。最终有152例患者完成本研究，其中rhBNP组49例、左西孟旦组51例、联合用药组52例。

2.2 各组患者治疗前后心功能指标比较

治疗前，各组患者HR、LVEF、LVEDD、MAP、PCWP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，各组患者HR、MAP、PCWP均较治疗前显著降低，且联合用药组上述指标水平显著低于各单药组;LVEF均较治疗前显著增高，且联合用药组上述指标水平显著高于各单药组（P<0.05）;LVEDD虽较治疗前有所降低，但差异无统计学意义（P>0.05），详见表2。

2.3 各组患者治疗前后肾功能指标比较

治疗前，各组患者的eGFR、Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，左西孟旦组和联合用药组患者eGFR均较治疗前显著升高，且联合用药组该指标水平显著高于各单药组;Scr水平均较治疗前显著降低，且联合用药组该指标水平显著低于各单药组（P<0.05）;而rhBNP组患者治疗前后eGFR、Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），详见表3。

2.4 各组患者治疗前后血清Cys-C、NT-proBNP水平比较

治疗前，各组患者血清Cys-C和NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，联合用药组患者血清Cys-C水平和各组患者血清NT-proBNP水平均较治疗前显著降低，且联用组血清Cys-C、NT-proBNP水平均显著低于各单药组（P<0.05）;而rhBNP组和左西孟旦组患者Cys-C水平虽较治疗前有所降低，但差异均无统计学意义（P>0.05），详见表4。

2.5 各组患者临床疗效比较

联合用药组患者的总有效率为94.23%，显著高于rhBNP组（77.55%）和左西孟旦组（76.47%）（P<0.05），详见表6。

2.6 各组患者不良反应发生情况比较

rhBNP组患者中有2例出现头痛、1例出现低血压无法耐受而退出本次研究，不良反应发生率为6.00%（3/50）;左西孟旦组患者中有1例出现低血压、1例出现头痛，不良反应发生率为3.92%（2/51）;联合用药组有1例出现低血压、1例出现低血钾，不良反应发生率为3.85%（2/52）。3组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。除rhBNP组中有1例患者因低血压无法耐受退出本研究外，其余发生不良反应的患者经过对症处理后，症状均得到缓解，并完成了本研究。

3 讨论

心脏和肾脏之间存在双向的病理生理通路，ADHF的发生通常会对患者肾功能产生不良影响，因此大多数ADHF患者在入院时伴随着肾功能不全，甚至肾衰竭[17]。低灌注和静脉充血是ADHF中肾功能恶化的主要血流动力学机制[2]。因此，对于ADHF合并肾功能不全的患者，减轻心脏前后负荷、改善心脏收缩和舒张功能、消除水钠负荷、避免肾功能进一步惡化是治疗的关键[18-19]。rhBNP和左西孟旦均是治疗心力衰竭的常用药物，其中rhBNP可改善ADHF患者的呼吸困难症状[7]，但其对肾功能的影响目前仍无定论[8-10，20];左西孟旦治疗心力衰竭的作用已得到临床充分认可，近年来亦发现其具有较好的肾功能改善作用[11]。已有研究指出，rhBNP联合左西孟用于治疗急性心力衰竭患者具有良好的临床效果及安全性[12-13]，故本研究在前人研究的基础上继续探讨了二者联用对ADHF合并肾功能不全患者心肾功能的影响和安全性。

LVEF、LVEDD是评估心力衰竭程度的超声检测指标，分别反映了患者的左心收缩和舒张功能，被用于心脏收缩功能异常改变的临床判断[9]。本研究结果显示，治疗后除LVEDD外，rhBNP和左西孟旦对心功能指标HR、LVEF的改善作用相当，且联合用药组患者HR显著高于各单药组、LVEF显著低于各单药组，提示rhBNP与左西孟旦联合使用对ADHF合并肾功能不全患者的心功能改善效果优于任一药物单用。

MAP和PCWP是评估肺动脉或中心静脉压力的指标：MAP可反映心脏的后负荷，该值升高可能会导致患者心脏代偿性肥大，甚至诱发心力衰竭;PCWP可间接反映左心房压力和左室舒张末期压（即前负荷），该值升高可能与左心衰竭有关;同时，两个指标均可反映患者的心肺循环及血流动力学特征[21]。本研究结果显示，治疗后，各组患者MAP、PCWP均显著降低，且联合用药组上述指标水平显著低于各单药组，提示rhBNP、左西孟旦均可显著改善患者的心肺循环，且联用效果优于任一药物单用。

Cys-C的表达能够增加心肌细胞的氧化应激性损伤[22];NT-proBNP作为脑钠肽的裂解产物，可以反映血清脑钠肽水平，与心力衰竭的发生及患者临床转归密切相关[23]。本研究结果显示，联合用药组患者血清Cys-C水平和各组患者血清NT-proBNP水平均较治疗前显著降低，且联合用药组上述指标水平均显著低于各单药组，表明rhBNP与左西孟旦联合使用能够更好地稳定ADHF合并肾功能不全患者的心肌细胞损伤相关指标，这可能是由于两药能够改善心肌细胞前后负荷，减轻心肌细胞的缺氧损伤程度，减少氧化应激系统激活所致的Cys-C释放[22]。

ADHF合并腎功能不全患者由于血液动力学失衡、炎症因子释放、神经内分泌系统激活等因素作用，心脏和肾脏任何一个器官功能不全均会导致进行性功能障碍[17]，因此本研究对患者的肾功能指标进行了分析。血清Scr水平及eGFR反映了患者的肾小球滤过率，其在心力衰竭患者中与心脏收缩舒张功能和血流动力学密切相关;Scr与心功能NYHA分级呈正相关，eGFR与LVEF呈正相关、与LVEDD和NYHA分级呈负相关[24]。本研究结果显示，左西孟旦组和联合用药组患者eGFR均较治疗前显著升高，Scr水平均较治疗前显著降低，且联合用药组上述指标水平显著优于各单药组，提示rhBNP联合左西孟旦可显著改善患者的肾功能指标，且效果优于任一药物单用。

左西孟旦是钙增敏剂，可与心肌肌钙蛋白C结合产生正性肌力作用，同时不影响心室舒张，还兼具扩张血管的作用[25];脑利钠肽可与存在于血管平滑肌和内皮细胞表面的A型利钠肽受体结合，从而介导利钠、利尿、平滑肌松弛作用的发挥，使患者在静脉、动脉血管舒张治疗中获益[7]。上述药理作用机制解释了本研究中两药联用可使患者心脏射血功能明显增强的原因。此外，左西孟旦还可增加右心室舒张充盈、降低中心静脉压，而中心静脉压是经肾灌注压的重要组成部分[25];脑利钠肽虽然有利尿效果，可提高肾灌注、增加肾血流量，但对肾功能的改善作用并不明显[26]。本研究中，与左西孟旦单用相比，两药联用可使患者肾功能的改善更为明显，提示左西孟旦可弥补rhBNP在治疗ADHF合并肾功能不全患者时无法改善其肾功能的不足。有研究指出，左西孟旦还可通过激活腺苷三磷酸（ATP）敏感的钾线粒体通道，对心脏和肾脏细胞产生抗缺血和抗凋亡的作用，且其对肾脏的保护作用还能进一步减少神经激素的激活，提高患者对循环利尿剂的耐受性[11，25];rhBNP对冠状动脉的扩张作用可减轻患者的心肌缺血，延缓其心肌损伤的进展[27]。本研究中，rhBNP联合左西孟旦的治疗效果要优于各单药组，总有效率为94.23%，具有更好的临床效果;而且3组患者的不良反应发生率无显著差异，提示rhBNP与左西孟旦的联合应用并未增加不良反应的发生。

综上所述，hrBNP联合左西孟旦治疗ADHF合并肾功能不全患者，能有效增强其心肌收缩、减少肾损伤，具有良好的心肌、肾保护作用和治疗效果，且不增加不良反应的发生。但本研究仍有以下不足：样本量较小且未对这些患者进行长期随访，药物的长期疗效未明确。后续本课题组将随访跟踪观察患者心肾功能等指标的长期变化，以及再发生心力衰竭、再入院、死亡及肾功能的改善情况，拟进一步探讨两药联用对患者远期预后的影响。

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（收稿日期：2020-04-30 修回日期：2020-08-04）

（编辑：张元媛）