IMP2基因相关研究进展

唐玉娇，王丰梅*

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

胰岛素样生长因子II m RNA结合蛋白（IGF-II m RNAbinding protein IMP/IGF2BP）家族于1999年首先从横纹肌肉瘤中被识别，其家族成员包括IMP1、IMP2和IMP3，三者间在基因序列具有59%的同源性[1]。在胚胎形成的早期，IMP家族成员在RNA转录、定位、调控及稳定细胞生长等方面起了重要的作用。IMP1于卵巢、前列腺、肾脏、气管和睾丸中可见表达[2]。IMP3同样也在多种恶性肿瘤可见表达。IMP2参与了神经元分化、胚胎发育及脂质代谢等生理过程，其调节异常亦与胰岛素抵抗、糖尿病有关。尤其近来关于研究IMP2与肿瘤发生进展关系的研究明显增多，其可能成为某些肿瘤新的生物标志物和候选靶点[3]。

1 IMP2组成结构及功能

IMP2基因定位于3号染色体（3q27.2区），编码66 kDa全长蛋白，含有16个外显子[4]。它通过跳过外显子10而产生剪接变异体，编码62 kDa IMP2亚型p62。IMP2包括6个RNA结合结构域。两个N端RRMS和4个C端KH结构域，且两个RRM和4个KH结构域的排列方式是IMP2所特有的[5]。RRMS对RNA有很高的亲和力，决定了RBPs与RNA的结合能力。KH结构域主要与RNA结合，优先与多嘧啶区结合 。IMP2定位于细胞质，也能进入细胞核，对RNA具有加工的作用。它们与目标mRNA或新生的转录本结合，参与RNA的调控，对mRNA 有稳定作用并能介导其翻译。IMP2主要表达于脑组织、鼻腔、肺、肠、肝、肾等组织，并于成人阶段仍在脑、肝脏、肾脏、肺、肌肉、睾丸、胰腺及骨髓中持续表达。IMP2通过对mRNA的调控实现参与胚胎发育、神经元分化、新陈代谢的过程，因此也有大量研究表明IMP2与糖尿病、肿瘤形成息息相关[3]。

2 IMP2在肿瘤中表达情况

2.1 在子宫内膜癌中的表达

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，近年来子宫内膜癌也开始呈现发病率增高及年轻化的趋势。子宫内膜样癌和浆液性癌的组织学分类在发病机制、临床特点、预后和治疗等方面存在差异，因此，子宫内膜样癌和浆液性癌的病理诊断显得尤为重要。而目前p53、Ki67和p16、PTEN等常用标记物免疫组化分析对一些些困难的病例帮助有限。ZHANG[6]的研究表明，在320例子宫内膜活检标本中，IMP2在所有增生性和非活性子宫内膜腺细胞中正常表达。在所有子宫内膜样癌细胞中，IMP2的表达出现丢失，丢失比例占肿瘤细胞总数的25%至95%。有趣的时，IMP2在子宫内膜样癌中至少有25%的肿瘤细胞表达缺失，而在浆液性癌或在肿瘤的所有浆液性成分中，IMP2的表达仍然是弥漫性的和强烈的，表达缺失的肿瘤细胞少于25%。因此IMP2的表达缺失情况可以用来鉴别子宫内膜样癌和浆液性癌。这些数据也表明，IMP2可能具有作为两型子宫内膜癌生物标志物的潜能。

2.2 在乳腺癌中的表达

近年来，乳腺癌的发病率也呈现不断上升的趋势。在与肿瘤组织IMP2升高相一致的肿瘤组织中，14.3%的乳腺癌患者血液标本中检测到抗IMP2的自身抗体，而良性肿瘤患者和正常人分别为5.6%和2.2%。乳腺癌免疫组化显示乳腺癌患者IMP2经常升高。它在66%的乳腺癌组织中表达，但在正常乳腺组织中仅检测到18%[7]。乳腺癌组织中IMP2的表达频率明显高于正常组织。提示抗IMP2自身抗体可作为乳腺癌早期筛查和诊断的有用血清标志物。

2.3 在胶质母细胞瘤中的表达

胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见的恶性脑肿瘤，也是最具侵袭性、恶性程度最高的颅内恶性肿瘤。在体外GBM细胞培养体系中IMP2表达缺失和增强的研究表明，IMP2在促进GBM细胞增殖、迁移、侵袭和上皮向间充质转化方面具有重要作用。此外，IMP2可通过调节胰岛素样生长因子2(insulin-likegrowth factor-2，IGF2)的活性激活PI3K/Akt信号通路，从而驱动GBM的恶性进展。此外抑制IMP2也能使GBM对替莫唑胺治疗增敏[8]。这些研究增加了目前对GBM生物学的了解，并证明IMP2可能对开发更有效的GBM治疗途径有一定作用。

2.4 在胃肠道肿瘤中表达

IMP2自身抗原的表达及自身抗体的频率分别在肝癌和多种恶性肿瘤中有报道，的研究便探讨了IMP2在胃肠道肿瘤组织中的表达及自身抗体与肿瘤行为的关系，发现p62在消化道组织胃、食管、结肠中，包括癌旁组织和非恶性肿瘤组织中均有表达，然而肝癌患者癌组织及癌旁组织中癌组织的P62表达的频率分别为62.5%和0%。并且研究发现p62的表达和自身抗体的频率分别与细胞分化和肿瘤转移有关。这提示p62在组织中的表达和自身抗体在血清中的出现可能与细胞的恶性表现有关，并且p62自身抗体可作为判断肿瘤预后和临床疗效的重要指标[9]。

2.5 在结肠癌中表达

结肠癌的治疗效果和生存率的提升取决于疾病的早期诊断，结肠癌大规模筛查方法仍然不是十分理想。有研究探讨了血浆IGF2和IMP2水平在大肠癌诊断和预后中的作用，结果显示血清IMP2诊断结肠癌的敏感性和特异性分别为80.2%和64%，且IMP2水平越高，死亡率越高。说明IMP2是大肠癌潜在的诊断和预后生物标志物。IMP2可能与其他生物标志物(如p53、CEA、c-myc)一起用于结肠癌的诊断[10]。

3 小 结

除了以上列举出来的肿瘤，越来越多的研究表明IMP2还与其他恶性肿瘤有关，包括卵巢癌、睾丸癌、黑色素瘤、白血病以及横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤，肾上腺皮质肿瘤等等[11]。这也表明IMP2很可能成为广泛恶性肿瘤的生物标记物，成为临床早期诊断、转移监测、指导预后的肿瘤标记物。鉴于IMP2在胚胎发育、生理代谢及肿瘤形成过程中作用，有学者认为IMP2是发育和致癌信号网络的综合枢纽。[11]但这其中仍有许多作用机制尚不十分明确，需要进一步研究探索，同时为某些疾病及肿瘤的诊断治疗及指导预后提供新的方向。