活血散结方对结节性甲状腺肿患者血清白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的影响Δ

吴淑琼，匡 鑫，张 静，张众志，陈 丹，李银珍，吴勇进

(1.湖北省中西医结合医院内分泌科，湖北 武汉 430015； 2.湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉 430065； 3.湖北省中西医结合医院超声科，湖北 武汉 430015； 4.湖北省中西医结合医院检验科，湖北 武汉 430015)

结节性甲状腺肿是临床常见的良性甲状腺疾病，近年来该病的发病人数不断增多，发病率可达23.3%，借助B超检出率达20%～76%[1-2]。患者一般有长期单纯性甲状腺肿病史，发病人群以50岁左右的女性居多[3]。目前，西医治疗结节性甲状腺肿的方法主要有手术、超声引导下热消融、无水酒精注射及药物治疗等临床传统治疗方法，但存在诸多弊端，如：(1)手术能带来创伤且费用较高；(2)超声引导下热消融、无水酒精注射等微创治疗效果受医者操作熟练程度影响，对于一些经济欠发达及医疗条件落后的医院无法进行此类治疗；(3)药物治疗以甲状腺激素治疗为主，但研究结果证实，长期使用甲状腺激素治疗增加了甲状腺毒症和骨代谢异常等风险，相关指南已经不建议使用甲状腺激素抑制治疗结节性甲状腺肿[2，4]。中医药治疗结节性甲状腺肿主要通过中药内服、针刺、中药贴敷和中药离子导入等方法，其中中药内服在临床实践中应用最为广泛，具有治疗依从性高、随证选方和随证加减等特点[5-6]。本研究应用活血散结方，以活血散瘀、消瘿散结为原则治疗结节性甲状腺肿，通过观察治疗前后患者血清白细胞介素(IL)1β、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平变化，探讨活血散结方治疗结节性甲状腺肿的可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 资料来源

病例来源于2019年3—6月于湖北省中西医结合医院门诊就诊的结节性甲状腺肿患者，选取符合纳入标准的结节性甲状腺肿患者(痰凝血瘀证)40例作为病例组，同时随机抽取40例来院体检的健康人作为对照组。诊断标准：(1)西医诊断标准参考《甲状腺疾病的现代医学诊治》[7]。(2)中医诊断标准参考《中医内科学》[8]。主症,颈前喉结单侧或双侧出现肿块，按之较硬或有结节；兼症,食少纳呆、胸闷不畅；舌象,舌质紫暗，苔白腻，舌下脉络青紫屈曲；脉象,弦或涩。纳入标准：符合中西医诊断标准。排除标准：(1)与纳入标准不符者；(2)心、肝、肾等脏器功能严重障碍者；(3)甲状腺功能亢进或减退者；(4)妊娠、哺乳期妇女；(5)依从性差，不配合治疗者。病例组患者中，男性10例，女性30例；年龄25～60岁，平均(42.12±9.09)岁。对照组研究对象中，男性10例，女性30例；年龄25～60岁，平均(43.87±8.99)岁。两组研究对象均长期居住武汉，在饮食习惯、年龄及性别等方面相当，具有可比性。本研究经伦理委员会批准。

1.2 方法

病例组患者均予以活血散结方口服，活血散结方主要由蜣螂虫10 g、土鳖虫10 g、蜈蚣1条、莪术10 g、桃仁10 g、猫爪草15 g、王不留行15 g及柴胡12 g等组成；由中药房煎制，取400 ml水煎剂，1日1剂，早晚各200 ml分服，90 d为1个疗程，共服用2个疗程，服药期间或1个疗程后患者若出现不良反应则退出研究。

1.3 观察指标

(1)治疗前后分别检测病例组和对照组研究对象的甲状腺功能水平变化[血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)及高敏促甲状腺激素(sTSH)]；采用甲状腺彩超观察甲状腺体积(cm3)及结节的最大直径(cm)。(2)采用双抗体夹心酶联免疫吸附法分别检测病例组和对照组研究对象治疗前、治疗90 d和180 d时血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 病例组患者治疗前后甲状腺功能变化比较

治疗后，病例组患者FT3、FT4水平略高于治疗前，sTSH水平有所降低，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 病例组患者治疗前后甲状腺功能变化比较 Tab 1 Comparison of thyroid function in the case group before and after treatment n=40)

2.2 病例组患者治疗前后甲状腺体积、结节最大直径比较

治疗后，病例组患者甲状腺体积及结节最大直径均较治疗前明显减小，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 病例组患者(治疗前后)与对照组IL-1β、IL-6及TNF-α水平比较

病例组患者治疗前血清IL-1β、TNF-α水平略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；而血清IL-6水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。病例组患者经活血散结方治疗后，血清IL-1β、TNF-α水平在治疗90 d时较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；在治疗180 d时较治疗90 d时轻微降低，差异无统计学意义(P>0.05)，仍明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。病例组患者血清IL-6水平在治疗90 d时有所升高，但与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)；在治疗180 d时明显升高达正常范围，与治疗90 d及治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 病例组患者治疗前后甲状腺体积、结节最大直径 比较Tab 2 Comparison of thyroid volume and maximum diameter of nodules the case group before and after

表3 病例组患者(治疗前后)与对照组血清IL-1β、IL-6及 TNF-α水平比较Tab 3 Comparison of levels of IL-1β, IL-6 and TNF-α between the case group (before and after treatment) and the control group

3 讨论

中医学认为，结节性甲状腺肿属于“瘿瘤”“肉瘿”范畴，引起结节性甲状腺肿的病因与情志内伤、饮食、水土失宜及先天禀赋不足等密切相关，基本病机是气滞、痰凝及血瘀壅结颈前。本病初发多为气机郁滞，痰气搏结，日久则引起血脉闭阻，痰、气、瘀三者合而为患，因此，本病治疗时以活血化瘀、消瘿散结为大法，兼以清热解毒、疏肝理气[9]。

活血散结方采用蜣螂虫、土鳖虫、蜈蚣、莪术、王不留行、桃仁、猫爪草及柴胡等，组方中蜣螂虫性味咸寒，主入足厥阴肝经，具有活血、定惊、破瘀和消癥等多种功效[10]；土鳖虫活血化瘀、通经止痛，研究结果表明，土鳖虫中纤溶活性蛋白具有良好的散血瘀功效[11]；蜈蚣性善走窜，攻坚散结，现代药理学研究结果证实，蜈蚣有抗肿瘤、改善机体血液循环、增强胃肠功能、中枢抑制、镇静解痉、消炎镇痛和增强机体免疫功能的作用[12]；莪术、王不留行可活血通络、消肿散结；桃仁润肠通便、活血祛痰；猫爪草清泻肝火、消瘿散结；柴胡疏肝理气。诸药合用，共奏活血化瘀、消瘿散结之效。

西医学认为，引起结节性甲状腺肿的原因有很多，如碘异常、年龄、性别及致甲状腺肿药物等因素；此外，研究结果表明，人体血清中某些细胞因子在调控甲状腺生长和功能过程中也发挥着重要作用[13]。血清IL-1β具有广泛的生物学活性，可通过诱导甲状腺细胞凋亡蛋白的表达引起甲状腺细胞凋亡，以致其功能与结构改变[14]。血清IL-6由甲状腺细胞合成与分泌，也可由单核一巨噬细胞、T淋巴细胞及纤维母细胞合成，一方面能抑制甲状腺细胞的分泌及摄碘功能，刺激甲状腺细胞DNA合成，影响甲状腺组织生长，另一方面在一定浓度内能够促进甲状腺细胞凋亡[15-17]。血清TNF-α是一种单核细胞因子，由核细胞和巨噬细胞产生，与正常人相比，TNF-α在感染、烧伤和恶性肿瘤患者中有差异表达[18]。此外，研究结果证实，TNF-α能够促进甲状腺上皮细胞凋亡，在甲状腺疾病生理病理过程中起重要作用[19]。

本研究结果表明，未经活血散结方治疗时结节性甲状腺肿患者血清IL-1β及TNF-α水平略高于对照组，血清IL-6水平低于对照组。提示血清IL-1β、IL-6及TNF-α可能与结节性甲状腺肿的发病有一定关系，稍高水平的血清IL-1β、TNF-α与低水平的血清IL-6不足以诱导甲状腺细胞凋亡，导致甲状腺组织在增生与复旧之间长期反复，最终形成结节性甲状腺肿。经活血散结方治疗后，结节性甲状腺肿患者血清IL-1β、TNF-α水平在治疗90 d时明显升高，在治疗180 d时稍有降低，仍明显高于对照组；血清IL-6水平在治疗90 d时有所升高，于治疗180 d时明显升高达正常范围。提示活血散结方可能通过升高结节性甲状腺肿患者体内血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平促进甲状腺细胞凋亡，以缩小结节直径及甲状腺体积。本研究中，结节性甲状腺肿患者经活血散结方治疗前后甲状腺功能变化的差异无统计学意义(P>0.05)，也未出现不良反应，经治疗2个疗程后，结节性甲状腺肿患者甲状腺体积与结节最大直径显著缩小，表明活血散结方治疗结节性甲状腺肿效果良好，用药安全。

综上所述，活血散结方可通过适度提高结节性甲状腺肿患者血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平起到治疗作用。