髋关节抗生素骨水泥占位器的研究进展

杨帅， 张光明

随着全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）的不断普及，其术后并发症对患者预后的影响也逐渐显现，假体周围感染（prosthetic⁃joint in⁃fections，PJI）是THA术后最严重的并发症之一。据统计，初次行全髋关节置换的病人感染的发生率为 1%［1］，但是实际的发生率可能更高［2］。翻修手术发生感染的概率甚至可以达到16%，并随着THA的逐年递增，发生假体周围感染的病例数也在不断地增加［3］。目前，国际公认的治疗人工髋关节 PJI的“金标准”［4］是二期翻修术，即：一期取出感染的假体，彻底清创，待感染控制住后再置入全新的髋关节假体。这种方法虽然将感染复发率降至最低，但通常需要两次手术，且两次手术期间患者髋关节活动度较差、关节不稳、旷置期间患者长期卧床等，导致髋关节囊及周围软组织出现挛缩，会给术者在第二次翻修时的操作带来不便。为解决患者两次手术期间出现的这些问题，髋关节抗生素骨水泥临时占位器（spacer）应运而生。

1 占位器制备材料的选择及其药效影响机制

PJI的病人由于病变处血运较差，周围瘢痕组织较多，以及组织受创后通常会减少对患处的血液供应，若静脉给予抗生素，局部病灶的抗生素浓度会明显低于全身血清中的抗生素浓度。为了解决这个问题，局部直接应用高浓度抗生素是较为有效的方法。可以将抗生素精确地投放至感染部位，使得药物迅速达到有效峰值浓度，因此将减少患者治疗期间抗生素的总用量，且进入人体血液循环的抗生素总剂量要少于全身的用药量，降低了对其他脏器的毒副作用［5］。

1.1 抗生素种类的选择

目前，局部使用抗生素复合骨水泥（antibiotic⁃impregnated bone cement，AIBC）来治疗假体周围感染，其疗效已得到广泛认同［6，7］。自 AIBC 在临床投入使用以来，假体周围感染的细菌谱及耐药性也发生了一些改变。因此，临床需要一种抗菌谱更广、耐药菌株更少的AIBC。加入骨水泥的抗生素需要满足以下几种特点：具有耐热性（以至于在释放热量的骨水泥聚合反应中不被降解或被灭活）；水溶性（从骨水泥中流出并释放到局部组织）；稳定性（持续长时间释放以保证局部高浓度抗生素）；不良作用较少以及受局部血液循环影响少等。另外，抗菌谱广、毒副作用少、过敏性低等这些特点也是需要考虑的条件。因此，并不是所有抗生素都能添加到骨水泥中。目前，加入骨水泥中最常见的两种抗生素是万古霉素和妥布霉素［8，9］。

研究表明，骨水泥中联合使用的抗生素比单一的抗生素洗脱率更高，这是因为不同的抗生素之间通过合作机制增加了骨水泥的孔隙率从而提高了抗生素的释放率。Penner等［10］在做体外试验时发现：当按照每40 g骨水泥粉中混入1.0 g万古霉素和2.4 g妥布霉素的比例混合投入使用时，与骨水泥粉中单独加入1.0 g的万古霉素相比，混合使用时万古霉素的释放量增加了103%；与骨水泥粉中单独加入2.4 g的妥布霉素相比，混合使用时妥布霉素的释放量增加了68%。研究表明，糖肽类抗生素与氨基糖苷类抗生素混合时能产生较大的协同效应，从而提高了两者的释放量［11⁃13］。朱锦宇等［14］在髋关节置换术后感染行清创旷置手术时，常规采用含有庆大霉素的骨水泥，在术中混合妥布霉素和万古霉素，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的治疗效果良好。李涛等［15］认为混合两种及两种以上的抗生素骨水泥，在治疗感染方面抗菌谱更加广泛，且抗菌活性提高，同时不会降低骨水泥的材料特性，因此，推荐使用抗生素复合骨水泥来治疗PJI。

1.2 抗生素剂型与剂量的选择

对于加入骨水泥中的抗生素剂型，国内外基本已形成统一意见：即推荐使用粉剂型抗生素，不推荐使用液态抗生素。因为液态抗生素明显降低骨水泥的机械强度，使其脆性增加。

关于抗生素的剂量问题，截至目前，对治疗PJI的抗生素剂量并没有统一标准。一般来说，骨水泥中所含抗生素越多，释放出来的就越多。Drognitz等［16］解释其中的原因：骨水泥中的抗生素是通过浓度梯度的弥散作用来释放的，随着时间的推移，浓度梯度差逐渐降低，释放逐渐完成，因此，骨水泥中所含抗生素越多，释放的就越多。万古霉素，是目前临床医生最喜欢放入骨水泥的抗生素之一，至于放入多少剂量，目前还没有统一的意见，大概是每40 g骨水泥中添加4～8 g不等［17，18］。需要我们注意的是，如果添加过量的万古霉素粉剂，骨水泥搅拌后将呈细颗粒状，难以调和成团，而且骨水泥凝固的速度明显加快，留给术者操作的时间减少，增加了占位器的制作难度。

加入抗生素剂量的多少不仅影响骨水泥是否顺利成团，还与骨水泥的强度之间有一定的关系。Baleani等［19］发现当40 g的骨水泥中混入1 g的抗生素时，可使抗菌效果与机械强度达到最佳平衡。Hernandez等人［20］发现：使用中或低剂量的妥布霉素还会减少骨水泥机械变化的机会，同时保持较高的洗脱速率和浓度。魏波［21］指出：当按照2：40的比例把万古霉素粉剂倒入骨水泥中时，骨水泥的弯曲模量、弯曲强度以及压缩强度无明显变化，当万古霉素的剂量超过2.0 g时，骨水泥的力学和物理的性能将产生明显改变。李涛等［15］指出，为了保证骨水泥的抗压强度，建议万古霉素、美罗培南复合的骨水泥，抗生素质量分数不宜超过10%。Galvez等［22］发现，分别将10%、20%浓度的万古霉素、庆大霉素以及美罗培南这三种抗生素联用，添加进PMMA骨水泥中，与不含抗生素的CMW骨水泥相比，明显降低了骨水泥的抗压强度。他认为虽然AIBC会降低骨水泥的抗压强度，但AIBC抗压强度仍在一定范围内，可达到行业标准，所以在安全的复合比例下（即：抗生素质量分数不应超过10%）时，不会显著影响AIBC的使用。否则可能会使得AIBC达不到所需要的抗压强度。

1.3 抗生素的药释性能及其影响因素

抗生素从骨水泥中完全释放出来需要一定的时间，跨度从数月到数年不等。Chohfi等通过测量体内含万古霉素骨水泥附近的软组织中万古霉素的平均浓度发现，万古霉素药物浓度可保持在最小杀菌浓度的4倍以上，并持续半年之久。

截至目前，已发现的影响抗生素从骨水泥中释放的因素有很多，包括所选抗生素的种类、剂量，抗生素的组合及其所占比例，以及选用骨水泥的种类、制备方法和孔隙率等等。

不同种类的抗生素在骨水泥中的药释性能差异很大，其中，以氨基糖苷类抗生素的药释性能最强，其次为万古霉素［23］。Hernandez［20］发现若将妥布霉素和万古霉素组合，妥布霉素的洗脱速率虽无明显变化，但万古霉素的洗脱率有所提升。骨水泥方面：多孔骨水泥材料如CaSO4是比PMMA更好的抗生素载体材料，尤其是在局部递送抗生素方面具有更大的优势［24］。相对于孔隙率较小的骨水泥，高孔隙率的骨水泥会洗脱更多的抗生素，并且洗脱时间更长。真空搅拌通过增加骨水泥的孔隙，也有利于抗生素的洗脱。Virto等［25］发现，乳糖能极大地促进庆大霉素在骨水泥中的释放，可使庆大霉素浓度达到市场上在售抗生素骨水泥CMW1中释放的庆大霉素浓度的4倍以上。

2 临时占位器的临床应用

占位器不仅要能控制感染，而且还要能提高患者过渡期的生活质量［26］。多年来，经过国内外专家学者们的不懈努力，对髋关节术后感染治疗的方式也在进行不断地探索和创新，在占位器的设计和制作方面也作出了很多研究。

2.1 髋关节临时占位器的分类

目前临床上出现的髋关节占位器大致分为静止固定型临时占位器、灌注冲洗型临时占位器和关节型临时占位器。

早期临床应用的静止固定型临时占位器在控制感染上有良好性能，但术后需限制患侧髋关节活动，长期卧床易引起肺部感染、褥疮等并发症。灌注冲洗型临时占位器可维持一期清创至二期翻修期间患者的关节功能，但这种占位器往往不含抗生素，需要通过导管向占位器中间（即髓腔中间）不断注入抗生素，其抗感染效果良好，但术后需长期行关节腔持续灌注冲洗，增加了患者的卧床和住院时间，并且置于体内的冲洗导管容易堵塞，这种占位器目前正逐步被淘汰。关节型临时占位器，是目前临床上二期翻修手术普遍应用的占位器类型，可在有效控制感染的前提下，改善一期清创至二期翻修手术期间患者的关节功能，提高患者的生活质量［27，28］。

目前国内还没有出现根据占位器充填的具体部位来命名的标准，胡栢均等［29］依关节型骨水泥占位器充填部位的不同，将关节型临时占位器又分为半髋型（股骨头型）、全髋型（髋臼及股骨头型）临时占位器两类。目前国内使用的关节型抗生素占位器多为自制的半髋型（股骨头型）临时占位器。

2.2 髋关节临时占位器的制作及特点

2.2.1 自制抗生素骨水泥占位器 商品化的髋关节占位器虽然使用起来方便，但是价格太高，旷置期结束后就会拆除，因次并不多见。目前，国内除少数关节外科中心有其自制的模具外［30，31］，临床普遍采用的仍是徒手制作占位器。制作方法大致如下：清创后，在抗生素骨水泥聚合的面团期，徒手制成与原假体（包括股骨柄及头或髋臼杯）形状大小相似的一个整体（有人在骨水泥占位器中央放入一到两根斯氏针作为支架以增加占位器的强度）。骨水泥硬化后插入髓腔并控制好股骨侧前倾角完成制作。

这种制作方法操作起来简单易行，且占位器填充至患髋后保留了髋关节部分的功能，保证了患肢长度不会明显的短缩，减少了髋部周围软组织的张力，防止肌肉挛缩，为下次手术创造有利的条件。但由于受骨水泥硬化时间的限制，术者全程徒手操作无法确保每个细节精确细致，骨水泥占位器表面往往粗糙不平，尤其是在捏制的股骨头与髋臼之间，无法做到完美的的匹配。因此，患者在术后髋关节活动度欠佳，降低患者的生活质量。另外，断裂和脱位等并发症也是不容忽视的问题。2009年，Jung等［32］曾对88例置入髋关节骨水泥占位器的病人进行跟踪随访，断裂和脱位的比率分别占10.2%和17%。随着材料和技术的升级，并发症的发生率稍有下降，但2015年Fasching⁃bauer等［33］报道的138例患者髋关节占位器的断裂率和脱位率仍分别有8.7%。

2.2.2 利用压模器制作占位器 髋关节骨水泥占位器的压模器一般采用金属制成，方便多次消毒反复应用。解放军总医院刘相成团队［30］设计出大、中、小3种型号的压制模具，它们主要由两块金属模块组合而成，两者由铰链相连。调和好骨水泥，加入模具一侧，两根斯氏针居中，合起模具，待骨水泥硬化后开启，即可取出压制好的占位器。

利用压模器制作骨水泥占位器在保留了徒手自制占位器感染控制率高、髋关节活动度好这些优点的基础上，简化了制作方法、缩短了手术时间。不足之处仍然是占位器表面不太光滑，摩擦数大，部分患者在屈髋时感觉髋关节有摩擦感或有摩擦音，容易产生磨屑，运动时产生摩擦音（72.9%）。另外，压模器的型号较单一，很难满足众多患者的需求，制成的骨水泥占位器与患者关节腔不是完美的匹配。杜银桥等［34］回顾性分析占位器植入术的265名患者，占位器均利用自行设计的压模器术中制作，结果有38例（14.3%）术后出现了占位器断裂或脱位。

2.2.3 3D打印抗生素骨水泥临时占位器 3D打印技术作为一种新兴的增材制作技术近几年来应用于各行各业，因其打印的模型快速、直接、精准、个性化的特点逐渐应用于骨科。术前薄层CT扫描患者双髋关节，采集数据以DICOM（digital imag⁃ing and communications in medicine）格式输入数字医学软件进行三维重建，将股骨柄及头或髋臼杯数字图像在计算机上调整至适当大小，在将数据以STL格式输入3D打印机，将髋臼杯和股骨柄当作一个整体一并打印出来。利用3D打印出来的模型制作凝胶反模，将调和好的液态抗生素骨水泥加入反模之中，凝固之前，再将两至三根斯氏针放置于骨水泥中心，这就制成了匹配度高、具有一定硬度的抗生素骨水泥占位器。另外李远辉［35］还报导了以金属钛为堆积材料，3D打印出带孔的，并且能植入占位器内部以增加占位器强度的钛金属支架，使占位器更牢固。

3D打印技术以几乎1∶1比例完美复制出与原有假体形态及大小相似的临时占位器，这就为旷置术后合适的偏心距及臀中肌张力提供了保证，降低了脱位的可能性。而占位器中心内放置的斯氏针或钛金属支架降低了了占位器断裂的可能性。这种既能控制感染，又保留了较多的髋关节功能，并发症少的个性化占位器，对骨科医生来说是个不错的选择。

2.2.4 其他方法制作临时占位器 近年来，骨科医生对临时占位器探索的脚步从未停止，制作方法层出不穷：马俊等［36］通过利用原有的股骨头假体，反复彻底清创后，在髋臼侧植入适量的抗生素骨水泥，趁骨水泥尚未硬化时，将已灭菌的股骨头假体放置骨水泥中，直至骨水泥硬化后再将股骨头假体取出，这就形成了一个表面光滑且匹配度高的骨水泥髋臼窝。对于股骨侧，将一根折弯的取材于脊柱外科钉棒系统的钛合金棒置于占位器中心，在骨水泥硬化前将股骨头假体安装在占位器的近端。等骨水泥硬化后复位，这样的临时占位器也可以为患者提供一个相对较大的活动度。林志炯等［37］将数枚松质骨螺钉均匀分散拧入于髋臼底及髋臼内壁四周以起支柱作用。将骨水泥粘附于已拧入螺钉的髋臼内表面，选择直径比髋臼内径稍小的髋臼试模杯，将其用医用薄膜包裹后对髋臼处骨水泥进行压模塑形，待骨水泥完全干固后取出试模杯，即完成髋臼杯骨水泥占位器。股骨侧占位器的制作方法大致同上述自制或用压模器制作抗生素骨水泥占位器。

使用这些占位器的患者，髋臼均处有骨水泥覆盖，摩擦界面均为骨水泥⁃骨水泥界面，术后患者出现疼痛及发生脱位的现象明显减少。制作该类型占位器，一定要保证髋臼侧的骨水泥内表面光滑及外观呈半球形，以减少髋关节活动时因界面摩擦而产生的骨水泥颗粒。值得庆幸的是：国外对于骨水泥与骨水泥之间摩擦而产生的细微颗粒对人体产生的影响已作出相关的报道，报道指出摩擦界面在6周至12周内摩擦产生的骨水泥颗粒将沉着在周围的关节滑膜，短时间内并不会对人体产生不良的影响［38］。

2.3 髋关节临时占位器的放置时长

关于放置临时占位器的最佳时长，国际共识没有给出具体的建议，间隔时长从两周到数个月不等［39］。一般说来，放置时间不宜过久。虽然占位器放置的时间越长，控制感染的机会越大，但占位器终究不是真正的假体，长时间的旷置会增加占位器对局部骨质的磨损，不利于下一次翻修手术时髋关节假体的植入。目前国内外尚无明确的指标来确定假体的最佳植入时机［40］，尽管再植入前的关节穿刺和血清标志物下降（如红细胞沉降率，C反应蛋白）可能会为关节的感染状况提供一些指示，但最新的文献［41］显示这些结果的可预测性较差，不能完全参考这些指标来作为拆除占位器的依据。国内主流观点认为：再次手术前伤口应该干燥，没有局部压痛，并通过分析血沉、C反应蛋白和降钙素原等炎症指标，判断感染是否转归，必要时术前做穿刺细菌培养或术中取可疑软组织送快速冰冻和平均中性粒细胞在高倍镜视野下计数。根据患者的综合情况判断是否行假体植入术。

3 总结

本文对占位器制备材料的选择、药释性能和占位器的分类、制作及放置时长做了简单回顾。总之，抗生素骨水泥占位器保留髋关节功能较好，感染控制率高，提高了患者在过渡期的生活质量，并且有利于第二次的翻修操作。因此，全髋关节置换术后PJI一旦诊断明确，推荐使用抗生素骨水泥占位器。但是，当抗生素与骨水泥混合后如何在保证骨水泥强度的同时使抗生素能够最有效的释放；如何减少因髋部摩擦而产生的骨水泥颗粒以及如何改善患者在术后髋关节活动时因骨水泥界面的摩擦而感受欠佳等问题仍需进一步的研究。