关注易合并气胸的肺部罕见病

倪 磊， 林红霞， 李庆云

（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与重症医学科，上海 200025）

胸膜腔内进入气体，造成胸膜腔内气体异常聚集的状态，称为气胸。 自发性气胸是指无外在因素的作用，因某种原因使肺组织和（或）脏层胸膜破裂，空气进入胸膜腔所致的气胸，通常分为原发性气胸以及继发性气胸两类。原发性自发性气胸的发病大多见于无明显肺部基础疾病的人群；继发性自发性气胸则存在于有基础肺疾病的患者[1]。

继发性自发性气胸的常见病因包括慢性阻塞性肺疾病、肺大疱、肺结核、金黄色葡萄球菌肺炎、支气管肺癌等。 但临床上也有继发于一些罕见、少见病的自发性气胸，并且气胸可能是疾病的首发或主要临床症状之一，应当引起临床医师的重视和早期鉴别诊断。

遗传性疾病

一、囊性肺纤维化（cysticfibrosis，CF）

CF 是一种侵犯多系统脏器的遗传性疾病，主要累及呼吸系统和胰腺,极易发生呼吸道感染而引起呼吸道梗阻及呼吸功能不全。

跨膜调节因子基因 （cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR） 的突变参与 CF发病，CFTR 突变导致支气管分泌物增多，导致支气管阻塞以及支气管扩张， 引起肺及支气管反复感染，严重损害呼吸功能[2]。 CF 的诊断依据是汗液中氯化钠含量增高，这可反映外分泌腺的功能异常[3]。 CF的主要临床表现为反复肺部感染和呼吸道阻塞症状。

呼吸道阻塞和胸膜下肺大疱破裂是CF 患者自发性气胸的原因之一。一项超过10 年的回顾性研究表明CF 患者平均每年气胸发生率为0.64%～3.4%[4]。有研究表明CF 合并绿脓杆菌感染及曲霉菌感染、用力呼气量（forced expiratory volume，FEV）＜30%的预计值、肠内营养、胰腺功能不全、合并变应性支气管肺曲霉菌病（allergie bronchpulmonary aspergillosis, ABPA）及大咯血时，CF 的气胸发生率会明显增加[5]。

目前CF 治疗主要包括抗菌药物治疗、物理治疗、营养支持、支气管舒张剂、祛痰、呼吸支持治疗等对症支持治疗，肺移植适用于终末期CF。 基因疗法可能是未来CF 的希望， 具有良好的前景。 根据2010 年美国胸科协会（American Thoracic Society）的临床指南，对于发生大量气胸的CF 患者，通常建议胸腔闭式引流治疗， 而对于复发性大量气胸的CF患者，建议胸外手术及胸膜固定术治疗[6]。

二、马方综合征（Marfan syndrome，MFS）

MFS 的发病原因不清， 目前认为MFS 是一种常染色体显性结缔组织遗传性疾病， 偶有隐性遗传[7]。MFS 的发病机制与原纤维蛋白-1（fibrillin 1，FBN-1） 基 因 及 转 化 生 长 因 子 2β （transforming growth factor-2β，TGF-2β） 受体基因相关。

MFS 可累及全身多系统脏器， 包括骨骼肌系统、心血管系统、视觉系统、呼吸系统、神经系统以及皮肤[8]。 MFS 累及呼吸系统最常见的表现是脊柱侧凸、胸廓畸形、肺气肿、肺大疱、自发性气胸以及胸腔积液，对患者的预后产生重要影响[9]。

在 MFS 患者中气胸发生率为 4.8%～11%[10]。 发生气胸的机制可能与以下因素有关[11]：①患者多为瘦高体型，肺底与肺尖的胸膜腔之间压力差的增加易导致肺大疱破裂；②在生长发育期，患者胸廓与肺和呼吸道发育不平行， 造成肺尖部形成肺大疱，容易导致发生气胸；③FBN-1 基因突变导致肺组织结构完整性及弹性异常，产生肺大疱及气胸；④患者胶原纤维结构的异常导致终末支气管壁的张力下降，气体不易呼出，最终形成肺大疱。

目前MFS 缺乏特效治疗方法，主要以外科手术和肾上腺素β1 受体（β1 受体）拮抗剂为主的药物对症治疗。 今后的发展方向是应用药物遗传学方法针对不同基因型的MFS 患者，研发高选择性、高特异性和能完全阻断靶点的药物，从而实现精准治疗[12]。

三、α1-抗胰蛋白酶（alpha-1-antitrypsin，AAT）缺乏症（AAT deftciency，AATD）

AATD 为一种常染色体共显性的遗传性疾病，男女发病率无明显差异[13]。抗AAT 是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂， 可抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性，保护肺脏。

AATD 主要累及肺脏和肝脏，偶可累及皮肤[14]。呼吸系统临床表现主要包括持续性咳嗽、咳痰、喘息、反复肺部感染，多在30～40 岁开始发病，严重的AATD 可早期进展为全小叶型肺气肿。AAT 的缺乏使弹性蛋白酶活性过度增强，导致肺泡壁弹力蛋白溶解及肺疱支架结构缺损， 最终导致气胸的发生，有文献报道AATD 气胸的发生率是7.7%[15]。

AATD 的诊断需要综合临床表现、体格检查、肺功能检查及影像学检查，诊断的“金标准”为蛋白表型分析或基因型分析[14]。 外周血蛋白表型检查可分为正常蛋白（M 型）及特殊变异型蛋白（Z 型、S 型等）。 基因型分析可由测定SERPINA1（serpin family A member 1）等位基因来明确。 AATD 的治疗方案包括对症治疗和病因治疗。对于存在肺气肿的患者，可按慢性阻塞性肺疾病的治疗标准治疗，包括给予支气管扩张剂、吸入肾上腺糖皮质激素、肺康复、氧疗等。重度肺气肿患者可考虑行手术治疗，行肺大疱切除术或肺减容术治疗。 有研究表明，对于ZZ 基因型的患者， 行肺移植可明显提高生存率[16]。AATD 的病因治疗即AAT 增补治疗[17]。通过每周静脉输入人混合血浆源性的纯化AAT， 提供外源性AAT 以维持正常水平，可达到肺部蛋白酶和抗蛋白酶之间平衡的目的，延缓肺组织结构的破坏，提高患者的生存率。 此外，基于基因水平的靶向治疗研究也在进行中，通过基因片段的载入表达正常AAT蛋白[18]，可能是今后AATD 治疗的希望。

四、Birt-Hogg-Dube（BHD）综合征

BHD 综合征是单基因常染色体显性遗传性疾病，临床主要表现为皮肤病变、多发性肺囊肿、自发性气胸以及肾脏肿瘤[19]。BHD 综合征的致病基因为FLCN（folliculin）基因，该基因编码的 folliculin 蛋白表达于皮肤及其附属器、Ⅰ型肺泡上皮细胞、肺泡内巨噬细胞及成纤维细胞、远端肾小管的上皮细胞等组织。 当FLCN 基因发生突变时，巨噬细胞及成纤维细胞活性增强，分泌大量炎性因子，引起肺内弹力纤维的破坏，最终致肺囊肿及气胸的发生。

BHD 综合征的病变主要累及皮肤、肺、肾脏，临床表现存在异质性，患者可表现为其中任意一种或多种形式的病变。 BHD 综合征的肺部表现主要为双侧多发性肺大疱， 可出现在超过85%的BHD综合征家族成员中，并且可能是患者的唯一表现形式。 BHD 患者的肺囊肿形状不规则，大小不等，壁薄光滑，主要位于基底段及纵隔周围，约有40%的肺囊肿位于脏层胸膜下[20]，这是发生自发性气胸的病理学基础。 BHD 患者自发性气胸发生的风险比正常人群增加50 倍[21]，并且可能是患者最早或唯一的表现。 有研究总结了104 例 BHD 患者， 其中76%的患者一生中最少出现1 次自发性气胸，通常在40 岁以前，气胸常为反复性发作[21]。

BHD 的诊断包含主要和次要标准。最主要标准是FLCN 基因测序的结果。 如果临床表现高度提示BHD 综合征，应该进行整个FLCN 编码区的基因检测，应至少符合1 个主要标准或2 个次要标准[22]。

BHD 综合征的治疗原则包括对疾病的早期诊断和监测以及对于不同临床类型的针对性治疗。首次发生气胸的BHD 患者推荐胸膜固定术治疗。BHD 伴发的肾脏肿瘤具有侵袭性， 转移的发生率较高，应予以根治性手术治疗。目前，抑制哺乳动物西罗莫司靶蛋白 （mammalian target of rapamycin,mTOR）途径靶向疗法的疗效及预后在BHD 患者中尚未得到进一步的证据，BHD 综合征患者的分子靶向治疗仍需要进一步研究[23]。

肺部感染性疾病

一、耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii，PJ）

PJ 是一种条件性致病性真菌，临床表现可为潜伏性感染、较轻的呼吸道感染或者严重的PJ 肺炎。PJ 肺炎多发生于免疫功能受损的患者[24]。PJ 肺炎典型临床症状表现为发热， 多以低热为主， 干咳、气促、咯血以及其他一些非特异性症状， 如腹泻、乏力、纳差和消瘦等。 气胸一般发生在肺孢子菌肺炎病程的第4 周，可能由于活化巨噬细胞释放蛋白酶引起的肺组织破坏，以及继发于细支气管炎症的肺泡过度扩张所致，剧烈咳嗽是气胸的常见诱因。 因此，若病程中突发胸痛恶化、呼吸困难以及血氧饱和度下降，则需要警惕发生气胸的可能性[25]。 文献报道人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV） 合并PJ 肺炎患者的自发性气胸发生率为 2%～6%[26]。

肺孢子菌肺炎的诊断“金标准”是呼吸道分泌物镜检标本中发现特征性的肺孢子菌滋养体或者包囊。呼吸道标本中以支气管肺泡灌洗液的镜检阳性率最高， 而临床上高度怀疑肺孢子菌肺炎的患者，血液β-1-3-D-葡聚糖检测可有效辅助诊断。 近年来临床开展的微生物二代测序 （next generation sequencing，NGS）技术也可作为诊断PJ 感染的一种敏感检测方法。目前治疗肺孢子菌肺炎的常用药物为复方磺胺甲基异嗯恶唑、喷他脒、氨苯砜等，临床上首选药物为复方磺胺甲基异嗯恶唑，该药治疗获得性免疫缺陷综合征 （acquired immunodeficiency syndrome, AIDS） 合并卡氏肺囊虫肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP） 患者的 有 效率为 70%～80%；而对于中、重度PCP 患者，推荐合并使用肾上腺糖皮质激素， 其目的在于减轻肺间质的炎症渗出、减轻肺纤维化以及改善肺换气功能。

二、肺吸虫病（paragonimiasis）

肺吸虫病通常是因为食入生的或者未煮熟的带有肺吸虫囊蚴的淡水蟹以及蝲蛄而导致肺吸虫感染的一种食源性疾病。

肺吸虫病可并发气胸[27]，气胸的发生考虑与虫体的移行累及脏层胸膜，引起胸膜破坏有关。 对于来自流行病区的患者，要询问是否有接触史，近期有无食用未熟的溪蟹、蝲蛄或者饮用溪流生水的病史。 对气胸患者来说，若同时出现血嗜酸粒细胞比例升高，需警惕肺吸虫病的可能，可完善痰虫卵检查。 同时可以进行寄生虫循环抗体血清免疫学检查，肺吸虫的血清免疫学检查的敏感性和特异性均很高，阳性者往往提示近期肺吸虫感染。

间质性肺部疾病

一、特发性肺纤维化

特发性肺纤维化是以一种慢性、进行性肺间质性纤维化为特征的间质性肺病，病因不明，病变往往局限在肺部，常发生于中老年人群，其病理特征表现为普通型间质性肺炎。有文献报道气胸可见于20.2%的特发性肺纤维化患者[28]。 发生气胸的机制为纤维结缔组织的异常增生引起肺泡壁结构破坏，肺泡弹性回缩力下降， 导致肺泡内气体的陷闭，最终引起肺大疱及气胸[29]。

二、朗格罕细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）

LCH 是郎格罕细胞异常增生而引起的疾病[30]。本病多见于20 岁以下的青少年，男性略多于女性。LCH 病因及发病机制到底是免疫反应性非肿瘤性增生还是恶性克隆性疾病目前尚存在争议，近年来研究进展表明，LCH 可能一种Ras-Raf-丝裂原细胞外信号调节激酶 （mitogen extracellular signal regulated kinases, MEK）-胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路异常激活驱动的髓系肿瘤[31-32]。

LCH 可累及全身多系统脏器。常见症状为：①持续性高热或间断高热，临床上一般应用抗菌药物无效；②肺部浸润，影像学表现为双肺弥漫性结节以及大小不等的不规则肺囊肿； ③肝脏及脾脏肿大；④全身淋巴结肿大；⑤皮疹；⑥骨质损害，病变特征是溶骨性骨质破坏；⑦中枢神经系统最常见受累部位是丘脑-垂体后区，典型症状是尿崩症、共济失调以及眼球震颤等神经系统症状。LCH 的确诊除了临床表现之外，还需要有组织病理学及免疫组化相关检查的证据。

气胸见于 10%～32%的 LCH 患者[33]。 发生机制为小气道内朗格罕细胞异常增生形成肉芽肿，进而引起小气道阻塞，以及终末气道的继发扩张，最终形成肺囊肿，病程继续发展形成晚期瘢痕，导致气胸的发生。

三、肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonary lymphangioleiomyomatosis, PLAM）

PLAM 是一种发生于育龄期女性的罕见弥漫性肺部疾病，临床上以肺部多发囊性病变、反复性气胸、乳糜性漏液、淋巴结肿大为主要表现[34]。PLAM 的临床症状常为进行性发展，最终可导致呼吸衰竭。

PLAM 常累及肺、肾脏、淋巴结、肝脏、腹膜后组织、纵隔、子宫、卵巢等组织。 大多数患者有反复发作的气胸或者乳糜性胸腔积液。肺部症状主要有咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难、咯血，甚至呼吸衰竭。肺外症状表现为腹腔肿块、腹膜后肿物、盆腔肿物以及肾脏血管脂肪瘤等［35］。

PLAM 的气胸发生率为40%～80%， 由于与肺间质、支气管、血管以及淋巴管周围未成熟的平滑肌细胞的异常增生可引起部分或完全阻塞气道，导致继发肺大疱及肺囊肿，最终引起胸膜下大疱破裂而发生气胸[36]。

PLAM 治疗包括一般治疗、抗雌激素及抗孕激素治疗、mTOR 抑制剂和外科手术治疗等。 目前西罗莫司是治疗PLAM 最有效的药物［37］，其不仅可以改善患者的肺功能和生活质量，而且可以缩小血管平滑肌脂肪瘤以及减轻腹膜后淋巴结肿，也能够减轻乳糜性胸腔积液或腹腔积液。当前不推荐肺移植作为常规治疗方案，但有文献报道提示肺移植对于PLAM 有肯定的疗效［37-38］。 PLAM 患者预后较差，大多数患者最终死于呼吸衰竭，生存时间一般不超过10 年。

四、肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）

PAP 是一种病因不明的少见肺部弥漫性病变，主要以肺泡和细支气管内充满嗜伊红性细颗粒状蛋白样物质为特征。蛋白样物质的过量沉积最终导致肺通气和换气功能障碍，临床表现为进行性呼吸困难等症状。

国内研究结果显示，PAP 气胸的发生率为2.2%[39]。 病变累及细支气管及终末细支气管、肺泡内蛋白质样物质的过度沉积以及肺间质纤维化，最终引起代偿性肺气肿、胸膜下肺大疱破裂导致气胸。

PAP 临床上分为先天性、继发性以及免疫性三类，其中约90%患者为免疫性。 对于免疫性PAP 患者一线治疗为肺泡灌洗， 二线治疗考虑使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、利妥昔单抗以及血浆置换术， 对于少数难治性患者可采用联合治疗。PAP 患者病情存在个体差异，多数学者主张应根据患者病情的严重程度分层治疗。而对于先天性以及继发性PAP 患者，可以考虑自体造血干细胞移植、骨髓移植、基因治疗或者肺移植术等治疗方案[40]。

五、结缔组织病相关性间质性肺病（connective tissue disease-associated interstitial lung disease,CTD-ILD）

类风湿性关节炎是以侵犯关节为主要表现的自身免疫性疾病，但同时也可累及全身结缔组织和血管，肺部主要表现为肺间质纤维化、胸膜炎、类风湿结节和肺血管炎[41]。肺间质纤维化形成的代偿性肺气肿和胸膜下类风湿结节可并发气胸。

强直性脊柱炎并发肺大疱、气胸多见于其病程后期的中老年男性[42]。 强直性脊柱炎并发肺损害主要表现为肺尖部囊性纤维化及胸廓变形，而并发肺大疱、气胸的概率则较低， 国外文献有报道为0.29%[43]。

皮肌炎患者中气胸发生率16%[44]。 肺部受累是皮肌炎常见的并发症， 常表现为阻塞性支气管炎、间质性肺炎以及肺间质纤维化，皮肌炎合并自发性气胸的发生机制尚不清楚， 可能与间质性肺炎、肺间质纤维化、血管炎以及胸膜梗死有关。

干燥综合征可侵及呼吸系统，其中最常见的是多发性肺气肿及肺间质纤维化[45]。 发生气胸的机制可能为淋巴细胞浸润细支气管壁， 致使管腔狭窄，形成类似活瓣，患者在呼气时小气道关闭，继发远端支气管的气体潴留，导致肺气肿的形成，肺泡压力不断增高， 从而形成肺大疱， 肺大疱破裂形成气胸。

韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性血管炎，主要侵犯上呼吸道、下呼吸道以及肾脏。 在韦格纳肉芽肿患者中气胸发生率为3%～5%[46]。 肺韦格纳肉芽肿主要由上呼吸道黏膜的局灶性肉芽肿性炎症起始，然后进展为肺血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症[47]，肉芽肿机化及肺间质炎症改变可引起代偿性肺气肿、肺大疱，最终导致气胸的发生。

其他少见病因

一、月经性气胸 （catamenial pneumothorax,CPTX）

CPTX 以反复发作在月经周期的自发性气胸为特征。 CPTX 具体发病机制不明，可能为：①胸膜或者肺子宫内膜异位症； ②月经期前列腺素F2（prostaglandin F2，PGF2）水平增高，导致肺泡破裂；③月经期宫颈黏液栓的缺乏， 导致空气通过子宫颈、输卵管和横膈孔进入胸膜腔[48]。

典型的CPTX 大多见于30～40 岁的女性，常合并有子宫内膜异位症。 病变好发于右肺，在月经出现的72 h 内发病。 另有文献报道29%的子宫内膜异位症患者可出现气胸并发症[49]。 其诊断依据包括：①生育期女性，周期性咯血与月经周期有关；②咯血通常发生在月经前后数日内；③有痛经、人工流产等病史；④胸部CT 影像学表现为肺内斑片状高密度影，密度均匀，边界清晰。如2 次经期在相同肺段内出现相似病灶，月经间期肺内无异常发现或咯血自行消失，可明确诊断。

二、Boerhaave综合征

Boerhaave 综合征又称自发性食管穿孔， 是一种致命性疾病，病死率高达11%～100%[50]。 临床表现为：①剧烈呕吐时突然出现不能忍受的胸背部或上腹部疼痛； ②X 线影像学提示患侧有液气胸表现； ③胸腔穿刺可抽出咖啡样液体或者食物残渣；④口服活性炭或者美蓝,胸腔积液可被染色；⑤食管造影摄片可显示对比剂自破裂处溢出至胸腔；⑥行食管镜检查可确诊。

食管左侧紧贴降主动脉，其右侧表面与右侧胸腔间仅覆盖一薄层的纵隔胸膜, 因此当食管破裂时，右侧胸膜破裂造成气胸的机会较左侧多。 该病治疗以外科手术为主，一般24～48 h 以内患者均可作一期缝合修补， 而超过48 h 合并纵隔脓肿者则应行脓肿引流。

三、嘈杂环境相关性自发性气胸

Noppen 等[51]研究表明，长期暴露于重复压力变化的高能低频声场可能与自发性气胸相关。发生机制与声波传导的物理介质相关，因为声波在人体内传播肯定会跨过不同介质，如空气、肺泡表面的水以及组织，这就导致了不同密度介质表面的压力阶差。 当空气快速压缩和舒张时，对于脆弱的肺泡壁来说，可能致使肺泡壁在重复的冲击下破裂。而且，特定频带的声波频谱，如低频效果（＜500 Hz）及高强度（＞0.9 dB）声波，噪声可引起气道、胸膜间皮以及肺实质结构和功能的改变，由此产生对肺实质的损害[52]。

自发性气胸是临床上呼吸科急诊的常见疾病之一，其病因多样化，常继发于呼吸系统常见疾病，但也可继发于其他遗传性、全身系统性罕见及少见病，所以应针对不同年龄、性别和基础疾病的患者应加以详细询问病史、全面系统的体检，并综合实验室、影像学和分子生物学等技术方法进行鉴别诊断，减少误诊、漏诊。