2型糖尿病脑微观结构及结构网络改变的研究进展

杨丽铭，黄明明，尹义，刘静，余晖

2型糖尿病(type2 diabetes，T2DM)是一种可引起多系统并发症的慢性代谢性疾病。除了我们所熟知的肾、眼、足、心血管并发症之外，T2DM还可导致中枢神经系统的功能障碍，称之为糖尿病脑病(diabetic encephalopathy，DE)[1]，其临床表现以多领域的认知功能下降为主，包括执行功能、视觉/情绪/工作记忆、注意力、信息处理速度的减低[2]。T2DM还可促进轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)向痴呆的转化[3]。T2DM造成认知损害的具体机制目前并不清楚，一方面 T2DM患者认知功能的下降与其所继发的脑血管疾病有关，包括动脉粥样硬化、脑梗死、小血管疾病等。另一方面T2DM同阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)有着紧密的流行病学联系[4]和相同的致病通路[5-6](胰岛素信号传导的损伤、低度炎症的存在、晚期糖基化终产物的积累、氧化应激的增加等)。另有研究表明急性、严重低血糖发作也可导致慢性亚临床脑损伤、认知能力下降和随后的痴呆[7-8]。

随着患者年龄的增长，T2DM所导致的神经损伤可逐渐引起认知功能的减退，从而降低患者的生活质量，因此对T2DM脑损伤的早期检测是治疗的关键。由于扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以无创地探测到脑组织微观结构的改变，并对脑白质微观结构改变异常敏感[9-10]，目前已经成为国内外学者研究的热点，另一方面，也有众多学者利用DTI结合图论的方法对T2DM患者脑结构网络进行定量的特征描述。笔者从以上两方面对T2DM患者的神经影像学研究进展进行综述。

1 相关理论基础

1.1 DTI的基本原理及参数

DTI技术可以非侵入性的检测脑组织微观结构的改变。在自由空间中，水分子在介质中均匀扩散，称为各向同性扩散。而在神经细胞中，由于细胞膜和髓鞘的屏障作用，水分子的运动是偏向于一个特定的方向(例如沿着轴突)，称为各向异性扩散，当脑组织微结构改变，例如脱髓鞘或轴突病变时，脑组织内水分子的运动幅度和方向发生改变，则反映为DTI扩散参数的改变。其主要参数包括部分各向异性(fractional anisotropy，FA)、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、径向扩散系数(radial diffusivity，RD)和轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)。FA表示水分子的各向异性运动程度，MD则表示水分子在三维方向上的平均运动程度。RD和AD可以分别测量水分子沿垂直和沿神经纤维方向的运动。DTI对水分子扩散运动的测量是基于高斯分布的理论，其仅仅构建了一个椭圆形的单室模型。而实际上，由于脑组织复杂的生物学环境，其内水分子的运动往往是非高斯分布的。因此DTI对脑组织微结构的改变具有敏感性但缺乏特异性，对白质纤维交叉、分叉以及灰质微结构改变的检测较为局限。

1.2 脑结构网络建立及相关参数

有学者运用纤维束追踪的方法重建大脑的白质纤维，再以脑区为节点、脑区之间的白质纤维连接为边构建脑结构网络，最后运用图论的方法分析T2DM患者脑结构网络的改变[11]。该方法不仅能对脑区与脑区之间的连接性进行分析，还能从全局的水平，分析全脑结构网络连通性的改变。其中，描述脑网络全局属性的参数有：聚类系数(clustering coefficient)、最短路径长度(shorted path length)、全局效率(global efficiency，Eglob)，局部效率(local efficiency，Eloc)、小世界属性等。聚类系数和局部效率是衡量邻近脑区之间信息传递效率的指标。而最短路径长度和全局效率是衡量远距离脑区之间信息传递效率的指标。小世界属性网络的特点是具有更短的最短路径长度和更高的聚类系数，是一种高度集成和优化的网络模型，可以最大限度的优化和缩短信息处理速度。描述局部属性的参数有：节点度(degree)、度分布(degree，distribution)、介数(betweenness centrality)、节点效率(efficiency)等等。局部属性主要描述节点在网络中的重要程度，以节点度举例，其定义为与节点直接相连的边数，节点度越大，该节点连接点边数越多，其在网络中越重要。

2 T2DM患者脑组织微观结构的改变

与非糖尿病患者相比，大量的DTI研究显示T2DM患者出现脑组织微观结构的改变，主要表现为部分脑区FA值减低、MD值增高、DR和/或DA值的增高。但值得注意的是，由于不同研究的实验设置不同，包括患者的纳入标准(年龄、性别、病程、相关实验室指标)、磁共振成像方法、分析方法、统计学方法等方面，导致各个研究中微观结构改变的脑区也不尽相同。最近一项囊括了25项DTI研究的Meta分析总结了T2DM患者脑微结构异常出现频率较高的脑区[12]，主要包括额叶、颞叶和顶叶，其中的白质纤维束包括钩束、扣带回、放射冠和内外囊，灰质核团包括丘脑，小脑也较常受累及。大多数使用TBSS分析方法的DTI研究都报道了T2DM患者全脑多发的白质纤维束微观结构异常[13-15]，从中我们可以发现，2型糖尿病患者脑白质损伤的范围是非常广泛的，这似乎与2型糖尿病患者多领域认知功能障碍相对应。

诸多研究都试图探索T2DM患者脑损伤同认知功能障碍之间的关系，其中阳性结果有颞叶[16-17]、海马[18]微观结构改变同记忆能力下降有关，前额叶微观结构改变同注意力减低有关[19]，多发白质纤维束微观结构改变分别同多领域认知功能减低有关[13，20-21]。以上相关性同其他结构和功能MRI研究结果一致，如颞叶、海马、前额叶萎缩[22-24]、功能连接[25]和低频振荡幅度[26]的减低同认知功能减退有关，同时也同脑功能分区的研究结果一致，颞叶、海马主要负责学习、记忆功能[27]、前额叶同情绪、执行控制、注意力和工作记忆等认知功能有关[28]。说明DTI可以作为T2DM患者认知障碍的影像学指标，同时有助于探索2型糖尿病引起认知功能改变的相关病理生理机制。Xiong等[29]通过将MCI纳入分组标准后发现： T2DM不伴MCI组同健康对照组相比，出现部分脑区DR值增高，而T2DM伴MCI组与T2DM不伴MCI组相比，出现更广泛的脑白质微观结构异常。该研究结果说明2型糖尿病患者的脑白质微观结构改变是一个渐进和连续的过程，随着认知障碍程度的加重，2型糖尿病脑白质微观结构的程度和范围也随之增加。

除了探讨认知功能与T2DM脑微观结构改变的关系之外，还有研究对T2DM患者的临床指标与脑组织微观结构的改变进行了研究，以探求T2DM脑损伤的病理机制，其中报道病程[30]、糖化血红蛋白水平[15]、BMI[31]同脑组织微观结构改变相关的文章较多，但是也有研究显示相关指标同脑组织微结构改变无关[16]。研究结果的不同可能是患者纳入标准差异以及混杂因素的存在所导致的。T2DM患者除了血糖的升高，还常合并有胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖、高血压、心血管病变等等，往往患者同时存在多种的代谢异常，表现为代谢综合征[32]。研究显示，代谢综合征的各个成分都会造成脑组织损伤，例如糖尿病的胰岛素信号传导异常、肥胖引起的氧化应激增加、高血压引起的动脉僵硬、脑小血管疾病继发的缺血等等，都会引起脑组织微结构改变进而导致认知能力的减低[32-33]。因此当研究者在对脑微观结构改变同临床指标进行相关性分析的时候，由于纳入标准时未对相关指标进行严格的把控，便会造成结果出现混淆的情况[34]。此外据报道胰岛素治疗对T2DM脑损伤有良好的效果[35]，因此也要排除药物的影响，制定更加严谨的纳入标准，才能得出科学有效的结论。

3 T2DM患者脑结构网络的改变

T2DM患者脑结构网络同正常人相同，仍表现为小世界属性[15，36-38]，小世界属性代表着脑网络分离和整合功能之间的最佳平衡状态，但与健康对照组相比，T2DM患者脑结构网络的小世界属性已经不处于最佳状态，多表现为分离(聚类系数、局部效率)和整合功能(最短路径长度、全局效率)的减退。但由于样本量大小、患者纳入标准(年龄、血糖、血脂等)、认知功能、神经心理测试的敏感度等方面的差异，不同研究得出的结论不尽相同。Reijmer等[36]的发现认知功能正常的老年T2DM患者脑结构网络表现为聚类系数和全局效率降低，最短路径长度增加，局部效率未见明显异常。Zhang等[37]发现多领域认知功能下降(未到痴呆程度)的中老年T2DM患者脑结构网络表现为全局效率、局部效率减低，最短路径长度增加，聚类系数未见明显异常。T2DM患者脑结构网络改变除了分离和整合功能减退之外，还可出现分离功能的增强，表现为聚类系数增加[38]，同时也有静息态研究显示T2DM患者脑功能网络聚类系数和局部效率增加[39-40]，对于这种现象有学者推测是大脑网络重组的表现，在临床表现出认知功能减退之前，大脑网络通过结构和功能的重组来代偿性的弥补轻微的认知功能减退。而对该推测的验证则需要通过纵向、大样本、长期调查的方法进行深入的研究。最后，诸多研究将脑结构网络拓扑特性改变与认知功能减退进行了相关性分析，结果显示T2DM患者脑结构网络拓扑特性改变同信息处理速度[36]、执行功能[37]、记忆能力减低有关[38]，但由于这些研究纳入的T2DM患者认知功能正常都尚在正常范围内(mmse大于27分)，因此对于T2DM所致的严重认知功能减退与脑网络拓扑特性改变之间的关系，目前尚不清楚。

T2DM患者部分脑区的拓扑特性也发生了改变，多表现为局部网络属性减低[37]。但是Zhang等[38]的结果显示T2MD患者左侧中央后回局部效率降低，右海马和右颞叶上极全局效率和局部效率降低，左苍白球和右杏仁核全局效率降低，而右额叶下回的节点度增加。同时，静息态研究也证实T2DM患者脑功能网络中脑区拓扑特性改变成双向性——既有减低、也有增高[39，41]。虽然各个研究中拓扑特性改变的脑区各不相同，但是从该现象可以发现大脑认知功能的运行机制错综复杂，当某一个脑区损伤时，邻近甚至远距离脑区会相应的进行代偿，以维持正常的认知功能，而具体的代偿机制还需要未来进一步的探索。其次，相关性分析发现T2DM患者右侧海马、右侧颞上回的节点效率减低同数字广度得分正相关[38]，数字广度测试主要用于评估记忆力的改变。另有研究发现右侧罗兰迪克岛盖的节点效率与执行功能正相关[37]。表明相关脑区的拓扑特性的改变也可以作为认知功能的减低的影像学指标。

默认网络(default mode network，DMN)是一组在结构和功能都紧密联系的脑区，包括内侧前额叶皮层、扣带皮层、楔前叶、顶叶皮层[42]。这些区域在休息状态下显著激活而任务状态下被抑制。DMN内部以及DMN与其他脑网络系统(如积极任务网络)之间的动态平衡对于维持正常认知功能非常重要[43]，静息态功能成像发现T2DM患者DMN功能连接的减低，同时与认知功能减低有关[44]，而且随着糖代谢的恶化和病程的延长，DMN负连接性先升高后降低，DMN连接性和T2DM病程有显著相关性[45]。Zhang等[37]使用DTI结合图论的方法发现2型糖尿病患者默认网络的核心节点—扣带回节点效率减低，顶叶的节点效率也减低。此外，Hoogenboom等[21]联合DTI和静息态功能连接的方法发现，扣带回后部FA值的减低同扣带回后部与额内侧回之间功能连接减低有关，提示脑组织微结构、结构网络的改变可能与功能网络拓扑特性改变有着相同的病理机制，对我们探索T2DM脑损伤的病理机制提供了潜在的神经影像学证据。

4 新兴扩散成像技术在糖尿病脑病中的应用

为了弥补DTI技术的不足，研究人员提出了多种基于水分子扩散运动的新兴的磁共振成像技术，包括扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、神经突起方向离散度与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等。DKI以水分子非高斯分布为理论基础，引入了峰度(kurtosis)这一概念，其主要描述水分子的真实扩散位移偏离高斯分布的程度，反映了水分子扩散受限的情况及不均匀性[46]。DKI不仅可以提供扩散张量的指标(MD，FA，AD，RD)，还可提供扩散峰度的指标，包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，AK)和径向峰度(radial kurtosis，RK)[47]。MK定义为峰度在所有方向上的平均值。AK、RK分别表示平行和垂直于轴突方向的峰度大小。与DTI相比，DKI更能量化脑组织微观结构的复杂程度，不仅适用于存在交叉纤维的白质区，对灰质微结构的改变也同样敏感[48]。Xiong等[49]发现T2DM患者的脑白质区、丘脑和尾状核的FA和MK均明显降低。而MK减低的区域比FA减低的区域更广泛，多发生在脑桥交叉束、内囊、上纵束、胼胝体和灰质结构，进一步说明DKI对于检测交叉纤维和灰质核团的微观结构变化更加敏感。虽然DKI较DTI敏感性较高，但是其特异性较低，同时由于DKI至少需要两个非零b值和至少15个扩散方向，因此其扫描时间较长[48]。

在神经细胞外，胶质细胞和神经元胞体所占据的空间，水分子的运动表现为符合高斯分布的扩散受阻。而在神经细胞内部，轴突或树突膜包裹的区域，水分子的运动表现为不符合高斯分布的扩散受限[50]。基于这个概念，NODDI构建了一个由三室组成的生物物理模型，分别模拟细胞内、细胞外和脑脊液环境[50-51]。细胞内模型描述神经突起(树突和轴突)中水分子的扩散。该模型将此空间设置为一系列半径为0的圆柱体构成的对称性小棍结构模型(Watson分布)，其可描述水分子平行于轴突方向的扩散不受限、垂直于轴突的扩散受限、白质纤维弯曲、分散的走形分布[50-51]。细胞外模型模拟为各向异性高斯分布。脑脊液模型被模拟为各向同性高斯扩散。其参数有细胞内容积分数(Vic)和轴突方向分布(orientation dispersion index，ODI)、脑脊液体积分数(Viso)、神经突外体积分数(Vce)。Vic可以用于评估神经元树突和轴突的密度，ODI可以评估白质中轴突的弯曲和扇形改变，以及在灰质中蔓延的模式[52]。相对于DTI技术，NODDI可以进一步分析FA值变化的原因，对神经突起的病理改变具有更高的特异性。Xiong等[51]发现T2DM伴MCI患者同T2DM不伴MCI组相比，出现更广泛的脑白质微结构异常，而且脑白质FA减少主要是由于Vic的减少，而不是ODI的改变，提示脑白质微结构改变主要与神经元突起密度减低有关，推测可能由树突长度减少、树突棘丢失等形态结构改变所导致的。

5 小结与展望

大量的DTI 研究证实，T2DM 患者脑内微观结构改变的范围是非常广泛的，特别是采用TBSS分析方法的研究，大部分都报道了T2DM患者脑内大量白质纤维微观结构改变，这提示DTI可以作为早期诊断T2DM患者脑损伤的较为敏感的影像学指标，同时研究还证实了局部脑区微结构改变同特定领域认知功能减退之间的联系，有助于探索T2DM引起认知功能减退的相关病理生理机制。DTI结合图论的方法展现了脑结构网络的改变是双向的，即减低和增强并存，说明当部分认知功能的减退时，T2DM患者的脑内存在一定的代偿机制，以补偿认知功能的丢失。我们回顾的诸多研究结论都存在异质性，这与患者的纳入标准差异、混杂因素的存在以及DTI理论模型的缺陷有关。因此在未来的研究工作中，我们应该制定更科学的纳入标准以排除混杂因素的干扰，同时结合更先进的扩散成像技术和多模态的研究方法，在这个领域建立完整的知识体系，以解决现阶段存在的问题。

利益冲突：无。