糖尿病与肿瘤发生风险的关系及可能机制

韩艳萍， 甄东户， 甄洁玉

（兰州大学第一临床医学院，兰州大学第一医院，兰州 730000）

近年来，糖尿病及恶性肿瘤的发病率日益增高，2014 年全球糖尿病患者已经达到3.82 亿，预计到2035 年将达到5.92 亿[1]，我国约有1.1 亿糖尿病患者，并有4.9 亿成人处于糖尿病前期[2]，我国成人糖尿病患病率为11.6%，糖尿病前期人群达50.1%[3]。2012 年全球恶性肿瘤新发病例超过1400 万，死于恶性肿瘤人数约800 万，是世界范围内的主要死因，最常见的是肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌[4]。2006—2010 年，我国恶性肿瘤的发病率为267.13/10 万，死亡率为176.32/10 万[5]。糖尿病患者恶性肿瘤的发生率为5.11%，是普通人群的11.26 倍。糖尿病患者最易并发的肿瘤为结直肠癌，男性患者中高发的恶性肿瘤依次为结直肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌及膀胱癌，女性患者中依次为乳腺癌、大肠癌、肺癌、子宫癌及胃癌[6]。现就糖尿病与恶性肿瘤的相关性做以下综述。

1 糖尿病与肿瘤的共同影响因素

1.1 性别

虽然某些癌症具有性别特异性（如宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌）或者是近性别特异性（如乳腺癌），但2 型糖尿病男性患者肺癌、肝癌、结直肠癌和膀胱癌患病率均高于女性，提示糖尿病患者中男性患恶性肿瘤的风险高于女性[7]。糖尿病患病率的性别差异随年龄阶段的不同而不同，即青春期前糖尿病患者男性较多，而在老年及绝经后糖尿病患者女性较多，总体而言，男性糖尿病的患病风险高于女性[8]。

1.2 年龄

年龄是多种疾病独立的影响因素，随着年龄的增加，2 型糖尿病以及肿瘤的发病率均呈增加趋势[9-10]。我国60 岁以上老年人糖尿病的患病率约为20%，其患病率比20～30 岁人群高10 倍。在调整控制其他因素后，年龄每增加10 岁，糖尿病的患病率提高68%[11]。尽管一些癌症（如白血病）的发病率在儿童或年轻人中达到高峰，但大多数癌症的发病率随着年龄的增长而增加，78%的新诊断癌症发生在年龄＞55 岁的人群[12]。

1.3 超重与肥胖

超重（25 kg·m-2≤BMI＜30kg·m-2）或肥胖（BMI≥30 kg·m-2）的人与正常范围（18.5~25 kg·m-2）内的人相比，肿瘤的患病率及死亡率明显升高[13]。与超重和肥胖关系最为密切的恶性肿瘤主要有乳腺癌（与绝经后女性关系尤为密切）、甲状腺癌、胰腺癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌和子宫内膜癌[14-17]。其他癌症如前列腺癌的发病率也会因为肥胖问题而增加[18-19]。Bail等[7]的研究表明，每年约有170 万人被诊断为癌症，并且每年有50 万人因癌症死亡，其中1/3 的癌症诊断和死亡可归因于超重或肥胖。

糖尿病患病率的上升与肥胖人群的增加密切相关。据估计，90%的2 型糖尿病归因于超重[17]。人群的平均体质量指数和糖尿病患病率呈正相关（r=0.9）[20]。在2 型糖尿病患者中，减肥可以降低糖尿病的发病率并恢复正常血糖。一项对糖尿病的预防项目显示，与对照组相比，对高危人群进行饮食（目标为5%～7%的体质量减轻）和体育活动的强化生活方式干预后，糖尿病的发病率降低约58%，其中体质量减轻为主要因素[12]。

1.4 饮食

树立健康良好的饮食习惯有助于降低糖尿病及癌症的发生率，保持健康饮食的人体质量通常较轻并且癌症的总体发病率较低[21]。富含纤维的食物（如蔬菜、水果、全谷物等）含有大量营养素和植物化学物质（如木脂素、多酚），有助于降低癌症风险[22]。

在通过饮食预防及干预2 型糖尿病的随机对照临床试验中可看出，减少进食高脂、高热量食物以及增加高纤维食物的摄入对2 型糖尿病预防及干预有帮助[23]。希腊一项包含1514 名男性和1528 名女性的研究中，坚持地中海饮食后2型糖尿病的患病率下降[24]。此外，一项对地中海地区10 个国家中1076 名孕妇进行的一项多中心研究也发现，支持地中海饮食可降低妊娠期糖尿病患者的患病率[25]。

1.5 体育锻炼

据调查研究发现，增强体育锻炼可以降低2型糖尿病发生的风险[26]。每天坚持超过30 min 的中等强度以上的体育锻炼，患2 型糖尿病的风险降低25%～36%[27]。相比于久坐人群，经常参加体育活动的人群患结直肠癌的风险降低30%～40%，女性发生乳腺癌的风险下降20%～30%[28]。

1.6 吸烟

吸烟是2 型糖尿病的独立危险因素之一，吸烟量的增大增加了2 型糖尿病的发病风险[29]。也有学者认为吸烟与糖尿病间的关系仍不确定，需要进一步研究[30]。吸烟与多种癌症尤其是肺癌具有相关性，且吸烟会增加各种糖尿病并发症的风险[31]。

1.7 饮酒

适度的饮酒会减少2 型糖尿病发生的风险，而过度的饮酒则会使患2 型糖尿病的风险增加[29]。Polsky 等[32]研究也显示出同样的结果。在利用饮食控制病情的糖尿病患者中，非饮酒者中60%的患者血糖得到改善，而饮酒者中只能达到40%[27]。国际癌症研究机构的研究显示，饮酒会增加口腔癌、咽喉癌、食管癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌的患病风险，10%的男性癌症患者及3%的女性癌症患者都是由饮酒引起[33]。

2 糖尿病与恶性肿瘤的相关性

2.1 糖尿病与胃癌

Miao 等[34]Meta 分析显示，糖尿病患者胃癌发病风险增高，这一结果在女性和亚洲人群中有更加显著的意义。糖尿病患者在未单独分析性别时并没有显示出总体更高的胃癌患病风险[35]，当分别对男性和女性进行分析时，女性患胃癌的风险显著增加，而男性则无明显的相关性[36]。Jayaprakash等[37]研究显示，总体而言糖尿病与胃癌的发病率无相关性，当评估胃癌的死亡率时，糖尿病患者在总体中的死亡率明显增高，亚洲组（亚组分为欧洲组、亚洲组和美国组）的死亡率更高，但是欧洲组和美国组无相关性。而Tian 等[38]的分析结果显示，糖尿病与胃癌的发病率及死亡率之间均存在相关性。

2.2 糖尿病与膀胱癌

通过对10 项病例对照研究和14 项队列研究的综合分析显示，相对于非糖尿病患者而言，糖尿病患者发生膀胱癌的风险显著增加（RR=1.30）[35]。通过对亚组分析可以观察到这种关联仅存在于女性（RR=1.23），与男性无相关性（RR=1.07）[39]。Xu 等[40]研究也支持此结论。对418 例非肌肉浸润性膀胱癌患者（其中膀胱癌合并糖尿病患者123 例，非糖尿病患者295 例）的分析显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的TNM 分期均较晚，提示合并糖尿病的患者会比预期更早发生转移[41]。

2.3 糖尿病与卵巢癌

一项关于糖尿病与卵巢癌的Meta 分析中涉及13 项队列研究，其中包括3，708，313 名女性，其结果显示，与非糖尿病参与者相比，糖尿病患者的卵巢癌风险更高[42]。另一项纳入了15 项队列研究的Meta 分析显示，糖尿病与卵巢癌的患病风险呈正相关，亚组分析表明糖尿病与卵巢癌之间的关联在亚洲人群中更为显著[43]。通过对6项病例对照研究、1 项巢式病例的对照研究及12项队列研究的Meta 分析结果显示，2 型糖尿病患者相比非糖尿病人群大约会增加17%的卵巢癌发病率[44]。

2.4 糖尿病与结直肠癌

一项糖尿病与结直肠癌关系的研究结果显示，男性糖尿病患者罹患结直肠癌的相对危险度为1.30，在女性中差异无统计学意义[45]。而美国的一项从1995 年至2004 年的前瞻性研究观察到，无论男女，糖尿病患者罹患结直肠癌的风险均增高[46]，并且在中国[47]、澳大利亚[48]及瑞典[49]等国家也报告了类似的结果。此外，在包含近100万参与者的前瞻性队列研究中的结论也显示，糖尿病前期（空腹血糖受损和/或糖调节受损）也与结直肠癌风险增加相关[50]。

2.5 糖尿病与胰腺癌

流行病学证据表明糖尿病患者胰腺癌发病率增加，其相对危险度为1.5～2.0。一项关于中国人群中糖尿病与胰腺癌关系的Meta 分析纳入了26 项病例对照研究，研究涉及7702 例胰腺癌病例以及10186 例对照，结果显示糖尿病与胰腺癌之间相关性的总体估计值为3.69（95%CI：3.12～4.37）[51]。亚组分析表明，无论是北方人还是南方人，以及在健康人群与医院对照之间，糖尿病与胰腺癌的患病风险均呈正相关。此外，罹患胰腺癌的风险与糖尿病的持续时间成负相关，新诊断的糖尿病患者罹患胰腺癌的风险是患糖尿病2～4 年或5～10 年者的2 倍[52]。

3 糖尿病引起肿瘤发生的可能机制

3.1 高血糖

流行病学数据显示，糖化血红蛋白水平升高与结肠直肠癌、胃癌及胰腺癌的高风险有关[53]。此外，糖尿病与癌症死亡率的增加有关，并且这种关联与血糖浓度呈正相关。对肿瘤细胞进行的体外研究表明，高葡萄糖浓度能够改变与增殖、迁移和细胞黏附相关的基因表达[54]。高血糖可能促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）和炎症的晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）的产生。AGEs 途径的慢性激活已经证明可促进上皮细胞的肿瘤转化及肿瘤细胞对氧化应激的抵抗[55]。在癌症发展过程中，肿瘤细胞将其能量源由线粒体氧化磷酸化转换为糖酵解途径。因此，肿瘤细胞需要增加葡萄糖摄取以提供能量并维持其增殖[56]。

3.2 胰岛素-胰岛素样生长因子轴

肥胖及2 型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗，胰岛素在外周靶组织中作用受损，引起循环胰岛素水平的升高，从而引起高胰岛素血症。高胰岛素血症导致胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulin like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）和IGFBP-2（通常结合并抑制IGFBP-1 的作用）的水平降低，从而引起胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）的水平升高[57]。胰岛素和胰岛素样生长因子-1 分别激活受体酪氨酸激酶途径、胰岛素受体（insulin receptor，IR）和胰岛素样生长因子-1 受体（insulin like growth factor-1 recepter，IGF-1R），在肿瘤细胞中高水平表达。这些受体的激活导致胰岛素反应底物1（insulin reaction substrate-1，IRS-1）和下游丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途径、磷酸肌醇-3 激酶/AKT（PI3K/AKT）途径以及Janus 激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）途径的激活。激活这些途径的结果为促进蛋白质合成、增加细胞增殖、保护细胞免受凋亡刺激、参与肿瘤干细胞的启动和维持[57]。与胰岛素相比，IGF-1 和IGF-2 具有较高的混合受体效率，在许多癌症组织中观察到混合受体水平的增加[58]。降低循环胰岛素水平或改善胰岛素抵抗可降低肿瘤生长、血管生成、淋巴管生成和转移[59]。

3.3 肥胖和慢性炎症

糖尿病与肥胖密切相关，同时肥胖和糖尿病又相互促进。胰岛素抵抗引起血液循环中胰岛素和葡萄糖水平的升高，这也是引起体质量增加的原因。胰腺组织中由巨噬细胞释放的炎症因子破坏β 细胞并促进2 型糖尿病的进展[60]。肥胖通过多方面促进癌症的发生、发展。首先，肥胖促进了肿瘤微环境的建立，肿瘤微环境中的脂肪组织通过分泌瘦素、脂联素、游离脂肪酸、促炎细胞因子、促血管生成因子以及细胞外基质成分，促进肿瘤的生长和转移。其次，脂肪组织可以作为能量储存器为肿瘤组织的生长提供能量[61]。肥胖时，脂肪组织的增加引起巨噬细胞、T 细胞和自然杀伤细胞的缺氧，从而产生大量的炎症因子，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白细胞介素-6（IL-6），白细胞介素-8（IL-8），白细胞介素-18（IL-18）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等，这些促炎因子可以促进多种恶性肿瘤的发生及发展。TNF-α 不但可以介导内毒素引起的肿瘤坏死，还可促进肿瘤血管的生成及转移，对化学因素诱导的结肠癌至关重要[62]。IL-6 与肿瘤和DM 密切相关，IL-6 主要通过激活STAT（signal transduction and transcription activator）信号通路调节肿瘤细胞增殖与分化，抑制宿主的抗肿瘤免疫。PAI-1 的促肿瘤作用主要与两个方面的作用有关：第一，PAI-1 能抑制细胞外基质的过度降解，第二，PAI-1 还可以通过抑制内皮细胞和某些肿瘤细胞凋亡发挥促肿瘤作用[63]。肥胖会增加肠道的通透性，导致肠道内革兰阴性菌细胞壁上的脂多糖渗透到体内，增加癌症发生的风险[64]。肥胖还可以促进肝星状细胞（HSC）的衰老，并促进与这些衰老的HSC 相邻的肝细胞发生癌变[65]。

综上所述，糖尿病可以引起胃癌、膀胱癌、结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤的发生风险增加，机制十分复杂，高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、肥胖和慢性炎症等在此过程中可能起到重要的作用。因此，降糖、增加胰岛素的敏感性、降低患者体内的胰岛素水平及炎症因子等均可能对降低糖尿病患者肿瘤的发病风险起到一定的作用。糖尿病患者是肿瘤的高发人群，因此在临床诊疗过程中应对糖尿病患者积极筛查以便尽早发现肿瘤。同时应当展开大样本研究，以明确糖尿病患者肿瘤发生的机制，发现糖尿病引起肿瘤过程中具体的信号通路，从而阻断肿瘤的发生。