瞄准国际前沿 推动西部干细胞事业进步——记中国医学科学院成体干细胞转化研究重点实验室主任何志旭教授

吕腾波

何志旭

在生命过程中，绝大多数细胞需要不断地更新，如皮肤的表皮细胞28天更新一次，胃细胞7天更新一次，红细胞120天更新一次，肝脏细胞500天更新一次，骨细胞的更新需要7年……不管是什么样的细胞，都有一个从新生到凋亡的过程，而干细胞既能维持自我更新，也可多向分化，是干细胞实现组织再生和器官功能恢复的重要基础。

近年来，国家陆续出台促进干细胞基础研究与成果转化的系列政策，极大地提升了我国在生命科学领域“无人区”的创新发展能力。国务院《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》中明确指出支持干细胞治疗产品研发及产业化发展，2019年我国《产业结构调整指导目录》中干细胞治疗药物首次进入鼓励类目录。因此，加强对干细胞的研究与开发，尽快获得拥有自主知识产权的成果，已成为我国生命科学界的一项重要任务。

事实上，在生命科学领域，中国科学家赶超发达国家的速度是最快的，并且已经有了强大的科技实力，已达到、部分甚至领先国际先进水平。在干细胞领域，无论从理论研究，还是技术转化方面，已经处在世界前沿。作为中国从事干细胞研究的工作者之一，遵义医科大学教授何志旭20多年来，一直致力于干细胞应用基础及血液病研究，并在这一研究领域取得了一系列创新性科研成果，为贵州乃至全国的干细胞技术发展，做出了建设性贡献。

坚定理想，选择步入医学之路

夫医者，非仁爱之士，不可托也；非聪明理达，不可任也；非廉洁淳良，不可信也。从选择走上医学之路的那一天，何志旭就十分清楚一位医者身上所承担的责任。

人生在勤，不索何获。从小，何志旭就十分勤奋好学，品学兼优的他在高考时以优异的成绩被临床医学专业录取，自此他的医学理想开始萌芽。医学院校严谨、求实的学风，塑造了何志旭优良的品格，也更坚定了他今后的从医之路。

本科毕业后，何志旭选择进入贵州医科大学附属医院做临床医生，专业能力过硬的他，因为优异的工作表现，在两年内迅速成为了医院里最年轻的总住院医师。尽管在工作上何志旭成绩优异，一直对自己有着严格要求的他并没有安于现状。在担任临床医生期间，他深刻感受到本科知识的局限和对学术思维的渴望，于是下定决心继续攻读研究生。

1994年，何志旭以优异的成绩考取华西医科大学的硕士研究生。在这一阶段，他在导师的指导下，进行了严格系统的训练，由于出色的学术表现，他被导师赞誉为自己学生中最杰出的一位，并在研究生毕业后继续攻读了该校的博士研究生，展开了3年深入而全面的学术探索。

1998年，德国科学家发现小剂量阿司匹林具有增加内皮细胞铁蛋白表达、产生抗氧化损伤作用，这一重大发现显然不同于当时已知的阿司匹林作用机制。而阿司匹林在老年人群、肿瘤患者中却广泛使用，其中是否存在安全性隐患，对临床药物治疗极其关键。在更深入的博士深造中，何志旭开始聚焦阐明阿司匹林这一作用新机制与用药安全性的探讨，着眼于解答这一重要科学问题。3年起早贪黑完成了大量系统而深入的科学实验，成功找到了德国科学家未发现的小剂量阿司匹林抗氧化损伤的关键中间因子一氧化氮（NO)，连通了阿司匹林抗氧化作用的机制路径，对指导临床合理用药和相关药物新制剂的开发提供了重大理论支撑，研究成果不仅得到了国际、国内同行的广泛赞誉，还获得了省级科技进步奖的表彰。

博士课题的收获，极大地鼓舞了何志旭的科学研究斗志，自身的科学眼光、科学预判能力得到了验证，无形中给予了他更大的科研自信。同时科学研究能力得到系统提升，建立了解决科学问题的方法体系储备，他后来开展深入的干细胞研究奠定了坚实的基础。

在此之后，由于国家基础科学重大攻关项目对优秀博士人才的需要，何志旭成功遴选进入中山大学开展博士后研究工作。进站1年多后，他与博士后导师合作开展的中国人胚胎干细胞建系首次完成，使我国成为世界上第5个掌握这项尖端技术的国家；在博士后工作站里他还开展了“胚胎干细胞分化发育为造血干细胞、神经细胞”等多项基础研究及造血干细胞移植新技术等临床应用研究工作，取得的标志性研究成果已代表了当时中国干细胞的顶级水平，并进入世界前列。

多年的寒窗苦读、科研攻关，何志旭在科学研究中脚踏实地，稳扎稳打，对科研的执着和热爱让他把自己最美的年华献给了实验室，无悔的付出也无形中为他今后的科研之路打下了坚实的根基。

贵州省科技进步奖一等奖颁奖现场

扎根贵州，二十载不渝科研坚守

何志旭出生于四川成都，5岁时随父母支援三线建设来到贵州。一直以来，他都对贵州这个地方有着割舍不掉的情感。

改革开放初期的贵州，是我国最贫穷的地区之一，连基本的医疗保障甚至都不能保证，地方病、多发病面临诊断、治疗的大难题。交通的不便和当时的医疗保障体制客观上都限制了老百姓尤其是贫困百姓外出就医。

在何志旭看来，医疗人才和其他行业人才不同，不是说来就来，说走就走的。要对一个地区的医疗保障有真正的贡献，就必须要有扎根于贵州本土的医疗技术人才队伍，深入到医疗一线，不断实践、不断钻研。而立志要从事医学专业、治病救人的他，毫不犹豫地下定决心将自己的理想抛洒在这片热土之上。

2002年9月，在贵州省公开招考高校领导干部中，何志旭以理论考试和面试两个第一名的成绩脱颖而出，担任贵阳医学院（现贵州医科大学）副院长。就任以来，他最大的愿望就是希望能通过自己的努力，在临床服务和临床研究上为贵州的医疗卫生事业做出贡献。20多年的临床与研究工作，他也用行动兑现了自己的诺言。

干细胞技术由于其巨大的科学价值和应用前景，备受科学界和产业界的关注。间充质干细胞（MSCs）属于成体干细胞、具有多向分化潜能，可在体外规模化扩增并具备低免疫原性和低致瘤性等特点，是目前最为理想的治疗用干细胞。MSCs可来源于骨髓、脂肪、脐带、胎盘和羊膜等多种组织。

早在2003年，何志旭与贵州的干细胞研究同仁一起将干细胞技术引入贵州，建立了西南地区首个省级干细胞研究平台。成功应用人胚胎干细胞分化为造血干细胞用于白血病移植治疗试验，分化胚胎干细胞为树突状细胞制备抗骨髓瘤疫苗，使用骨髓MSCs治疗糖尿病、血管闭塞性疾病、组织纤维化和类风湿关节炎等临床难治性疾病，并取得重大突破。

为了实现我国干细胞的临床应用，造福人类健康，何志旭团队在干细胞的研究道路上，从未停止过探索。在多项国家科研基金的资助下，由他主持的科研项目“间充质干细胞应用研究及成果转化利用”联合多家单位共同技术攻关，更是成功获得了2019年度贵州省科学技术进步奖一等奖。

在这一项目中，何志旭通过与韩忠朝院士团队合作，选取脐带、胎盘和羊膜等围产期组织成功分离培养MSCs，开展了系统和深入的基础研究和应用研发工作。合作建立了完整并可产业化的MSCs制备工艺技术、质控标准，并在全国推广应用。参与了3个干细胞I类新药工作，获批开展I/IIa期临床试验。参与了3项MSCs存储库的企业技术标准，上升为国家技术标准，还建立了世界上第一个胎盘干细胞库，目前储存量已突破10万份。

多年来，他们积极推进科研成果的落地生根。在研究中，成功地将技术发明进行了产业和临床转化，在贵州组建2个公共干细胞库。其中，通过与产业界合作，建成脐带间充质干细胞库洁净车间1500平方米，胎盘间充质干细胞库2000平方米，质量控制实验室1000平方米，库容量50000人份。不但可满足大量科研用围产期MSCs需求，更为大众提供了围产期MSCs保存技术服务，为未来的疾病治疗需求存储了重要的干细胞药物原料资源和健康保障。

值得一提的是，这一适合国情的、以保护干细胞资源和满足将来临床需要的干细胞库运行模式受到社会公众的欢迎，促进了干细胞事业的发展和细胞治疗产品的研发及应用，取得了良好的社会效益和经济效益。通过在贵州开展系统的干细胞研究以及建立干细胞库，支持韩忠朝院士团队进一步在西南地区扩大产业化成果，其成果转化单位北京汉氏联合生物技术公司从2006年开始将原始专利技术投入市场，近三年营业收入累计超过3亿元。贵州省干细胞库和贵州省组织细胞库建库以来累计收入逾3000万元。

除此之外，这项研究成果还为贵州省干细胞事业的长远发展奠定了厚实基础，做出了积极贡献。贵州省干细胞库运营以来共存储各类干细胞1万余份，贵州省细胞组织库2016年正式运营至今已实现了1500余份胎盘血造血干细胞、脐带和羊膜MSCs自体库和公共库存储；此外，贵州省干细胞库还保存有近千份贵州少数民族干细胞资源，为人类学和遗传疾病研究提供了宝贵资源。

指导遵义医科大学科技团队

近年来，何志旭重点开展的围产期间充质干细胞临床应用技术研究突破了体外规模化分离、培养、储存间充质干细胞等多项关键技术，遵义医科大学附属医院和贵州医科大学附属医院获得国家首批干细胞临床试验基地资质，使贵州省干细胞研究与应用达到国内先进水平。

心怀悲悯，情系儿童血液疾病

古人云：行医，“如临深渊、如履薄冰”。但干一行爱一行，何志旭在坚定从医志向后，就从未想过离开这一“行医济世”的职业。对他来说，从医，便是一条终身坚守之路。

儿童是一个国家和民族的希望。为将自己的医学结晶付诸儿童医学事业行动，一直以来，何志旭孜孜不倦地进行着科研攻关。通过多年的努力，他在儿童血液疾病的治疗中也取得了一系列亮眼成绩。

相关资料显示，白血病是15岁以下儿童第二位的死亡原因；主要分为急性白血病（约占95%）、慢性白血病以及骨髓增生异常综合征等。特别是近十几年来，中国儿童血液病的发病率一直居高不下。白血病和淋巴瘤等这些儿童易患疾病，便是何志旭多年来关注的焦点。

2010年，何志旭就带领儿科团队开展了首例双份脐血移植治疗儿童淋巴细胞白血病的临床新技术，这项工作开创了贵州省儿科界脐血移植治疗的先例，缩小了贵州省儿童白血病治疗与全国先进水平的差距，目前累计干细胞移植近50例。近年来，何志旭带领的儿科团队还建立了省内首个儿童地中海贫血质控中心，在全省建立了规范的地贫患儿治疗技术和健康宣教体系，使贵州省儿童地中海贫血防治水平迈入全国先进行列。

承办中国干细胞第十届年会(2020贵阳）

在他的带领下，贵州儿科学领域建成了较为完备的学科体系，成功建立了贵州省儿童医学中心，成为全省儿童医疗事业的领头羊。除此之外，他们还建立了全国首批儿科本科专业，为缓解我国儿科医生缺乏的严峻局面做出了重要贡献。

如今，何志旭仍在这项儿童血液病治疗的医学事业中持续创新、攀登不止。

夯实根基，加强平台建设和人才培养

古往今来，人才都是富国之本、兴邦大计。对于中国的医学事业而言，人才一直都是使其薪火相传、生生不息的关键因素。从医以来，何志旭就一直坚守在人才培养和科研队伍建设的一线，为贵州省的医疗事业发展输入了一大批新鲜血液。

人才的不断输入是科研团队永葆活力的重要因素。作为团队的领头人，何志旭一直希望自己的团队不断传承发展、可持续地良好发展。如今，他所领衔的科研团队已拥有科研人员23名，其中拥有博士学历的有12人，硕士学历的有6人，硕、博士学位人数比例达78.3%，其中部分已成长为全国该领域的优秀青年科技工作者和贵州省相关行业领域的领军型人才。“总的来说，我们的研究队伍知识结构合理，团队合作精神强、学术氛围浓厚。”正如何志旭所说，团结、协助、融合、创新的团队保障是他们不断取得科研成绩的坚实基础。

多年的摸索实践，他们还成功建立了“中美、中英联合医学和药学实验室”，并引入中国医科院和国家干细胞中心在贵州建立重点实验室及分中心。引进法国科学院院士、国家“千人计划学者”和“杰青”多人，以及30余名贵州省“百人”“千人”计划学者。迄今为止，他们已培养博士后5人、博士30人、硕士近200人，大部分人才留在了贵州工作，不断为贵州的医疗卫生、医学教育和科学研究事业发展添砖加瓦。

近些年来，何志旭领衔的科研团队还荣获教育部长江学者创新人才团队和国家创新人才培养基地称号。为贵州省科技创新提供了重要的人才资源，并建立了10个高水平生物医药研究平台：贵州省第一个生物医药类国家重点实验室（2016年)、国家科技部创新人才培养示范基地（2018年）、中国医科院成体干细胞转化研究重点实验室（2017年）、国家干细胞工程技术研究中心贵州分中心（2015年）、细胞工程生物医药技术国家地方联合实验室（2014年）、科技部国际科技合作基地（2014年）、贵州省再生医学重点实验室（2012年）、贵州省干细胞工程技术研究中心（2011年）、贵州省细胞工程重点实验室（2003年）等科研平台。为学科的发展奠定了坚实的平台基础，推动了贵州省干细胞生物医药技术创新进入国内先进行列。今后，何志旭希望团队能够培养出更多领军型人才，同时也希望团队能够保持扎根西部的优良传统，形成服务贵州的稳固性人才高地。

至今，何志旭及其科研团队仍在马不停蹄地探索实践中，近年来，他们在多靶点药物联合抗肿瘤治疗新策略的机制及应用研究中连创佳绩：首次报道了Neuroglobin通过靶向下调胞内氧化应激水平抑制了肝癌细胞的增殖,揭示了脑红蛋白作为抑癌基因的分子机制。创新性地将溶瘤呼肠孤病毒（reovirus）抗肿瘤联合免疫疗法应用于结直肠癌治疗并获得显著疗效。针对急性髓系白血病（A M L）的长期生存这一临床中的主要问题，他们采用对肿瘤有趋化作用的MSCs荷载呼肠孤病毒，通过体内外实验观察对A M L的协同杀伤作用，并深入探讨其治疗作用机制，为开发新的A M L治疗技术和药物提供理论依据。

稳扎稳打、踏实迈进，让何志旭在科研道路上走得越发从容自信。回首投身医学研究与临床工作的岁月，他不觉艰难与困苦，沉淀下来的除了挑战难题的兴奋与成就感，还有对医学难题与日俱增的好奇与兴趣。而他对所从事领域研究的热爱，更在岁月的年轮中刻印了他一往无前的决心和动力，历久弥坚、日益深沉！