肝癌外科治疗的演变与发展

王 捷， 陈茄威， 郑国荣， 何传超， 肖治宇

中山大学孙逸仙纪念医院 肝胆外科， 广州 510120

我国是肝癌高发国家，新发肝癌患者占全球总新发肝癌患者病例47%。肝癌致死率及术后复发率高，严重危害人民的生命健康。外科治疗仍是肝癌最主要的根治性治疗手段，而多学科协同、多种治疗方法结合的治疗模式已成为肝癌治疗领域基本特点。以下将结合本中心有限的经验，试述肝癌外科治疗的演变与发展趋势。

1 肝癌外科治疗的阶段性进步

我国肝癌切除手术起步较晚，初诊晚期病例多、血流控制手段有限、解剖关系认识较浅等原因，制约了肝癌外科手术在我国的发展，解放军总医院黄志强教授[1]、华中科技大学裘法祖教授[2]、东方肝胆外科医院吴孟超教授[3]、中山大学孙逸仙纪念医院区庆嘉教授[4]等一批中国肝胆外科的先行者，在肝脏系统解剖、肝脏血流控制及肝脏流出道等方面进行了重要的研究与探索，切实提高了手术可行性和安全性，为我国肝胆外科发展奠定了坚实的基础。在此基础上，伴随着影像技术和手术器械的进步,国际交流的广泛开展，我国肝胆外科专家对肝脏解剖认识不断加深，手术技巧日趋成熟，手术效果逐渐比肩国际一流水平[5]。

肝癌手术治疗方法尚无统一标准，随着肝癌外科实践与基础研究的进步，目前也积累了更多的肝癌外科治疗方法。通过肿瘤临床分期[6]、肝功能储备测量[7]和术后残肝体积测量[8]等评估方法，进一步提高了手术方案的合理性和手术安全性。除此之外，肝脏特异性对比剂[9]的使用也提高了早期肝癌的检出率，对早期肝癌的荷瘤肝段进行的解剖性切除，改善了肝癌患者远期疗效。针对一些不可切除晚期肝癌，术前使用肝动脉灌注化疗[10]、经肝动脉化疗栓塞[11]、放疗联合抗血管生成药及免疫治疗药物等非手术方法，使晚期肝癌转化成功，是提高肝癌可切除率的潜在方法。针对术后局部复发的肝癌患者，再次手术切除仍是有效治疗方法，与首次手术相比，再次手术的5年生存率仍可达到15%～50%[12]。肝移植是肝癌外科治疗的重要手段，符合米兰标准的肝癌患者移植后5年生存率可达75%，是早期肝癌合并明显肝硬化患者的理想治疗方式，但供肝的不足、费用高昂等原因，限制了国内肝移植的广泛开展[13]。经过以上对肝癌治疗经验的积累和探索，我国肝癌的外科治疗已形成较为完善的治疗体系，同时也在理念与技术细节上不断进行着变革和更新。

经过早期的实践探索，我国肝脏外科逐渐建立了富有中国特色的肝癌外科治疗模式。1994年陈孝平院士[14]团队根据临床研究和影像学测定首次提出：相同解剖范围内的肝切除，体积越大的肿瘤，切除的正常肝组织越少。这从理论上突破了当时国际上普遍存在的大肝癌手术切肝量大，易发生肝衰竭的认识误区，认识到肝切除手术成功与肝切除体积而非与肿瘤大小密切相关，推动国内外大肝癌外科治疗的发展。另外，我国年肝移植数量如今位居于世界第二位，结合我国实际，浙江大学郑树森院士团队[15]提出了肝癌肝移植受者选择标准——“杭州标准”，突破了原有标准对肿瘤大小等形态学指标的严格限制，安全有效地拓展了“米兰标准”[16]。除此之外，精准外科是21世纪外科新理念，董家鸿教授[17]率先在国际上提出肝脏精准外科治疗是立足于手术安全性、治疗有效性、干预微创性和合理效费比四个维度交集上的创新理念，强调对病灶切除的同时对脏器实施保护，使肝癌患者的获益最大化。这些研究和实践受到国际同行的认可，推动了国际肝癌外科的发展的同时，也推进我国肝癌外科治疗步入国际领先行列。

2 肝癌外科治疗理念的变迁

肝癌外科治疗理念的变迁和手术技巧、手术器械的进步密切关联。随着对肝脏解剖结构的深入理解，肝脏可切除区域从边缘小肝癌区域向肝门部及尾状叶[18]、横向联合肝段拓展，精确的肝段、亚肝段切除术逐渐成为保留更多肝实质的合理术式。手术适应证也伴随这些技术的进步而改写。

解剖性肝切除与非规则肝切除是肝外科关注已久的问题。解剖性肝切除在切除病灶的同时，一并切除了相应门静脉分支流域供应的肝段，理论上可以降低肿瘤随门静脉血流在荷瘤肝段播散转移的风险，减少术后复发[19]。非规则肝切除的优势在于保留更多功能性肝组织，降低术后肝衰竭的风险。对于解剖性肝切除与非规则肝切除远期疗效的现有证据多为回顾性研究，解剖性肝切除显示出了一定的优势[20-21]。但我国早期缺乏术中精准定位目标肝段的技术，过度强调解剖性肝切除对肝癌可切除率必然带来负面影响。随着影像学技术(尤其是三维可视化成像技术)和术中超声的应用、肝储备功能评估更为精确，目前肝胆外科医生可更清楚定位肿瘤、明确肿瘤毗邻关系，使得以荷瘤肝段及回流区域切除的实施成为可能，即达到了解剖性肝切除的目的，又保留更多的肝实质，有效提高了治疗效果和肝癌可切除率。

继董家鸿教授率先提出精确肝切除的理念后，精准肝切除的概念和技术在我国得到了广泛应用[22]。通过术前评估肝脏储备功能和肝内肿瘤位置，制订手术方案，藉此实现患者利益最大化。随着荧光染色技术及影像三维重建技术的发展，吲哚菁绿(ICG)荧光染色[23]及术中B超确定肝段边界，并据此进行精准的荷瘤肝段切除，很大程度淡化了传统的Couinaud肝分段，使人为分段与生理上真实肝门静脉双流域分段的偏差导致的影响变小，在清除荷瘤肝段的同时，也保留更多功能肝体积[24]，使术后肝衰竭的发生率降低，提高肝癌患者的生存质量和总生存时间。本中心肝胆外科结合影像三维重建技术，对肝静脉和门静脉相关灌注区域及引流区域进行分析，术前获取荷瘤肝门静脉双流域的真实区域并据此术前进行手术规划，量化评估术后肝衰竭风险，使肝切除更加精准且个性化。

3 肝癌外科治疗方式的改变

肝癌外科治疗理念的变迁也与其执行手段交织进行，肝组织切除单元的精细化、微小化，也进一步促使手术方式的微创化，减少组织损伤的微创手术方式逐渐成为肝癌外科治疗的常规手段。继1991 年 Reich 等报道了全球首例腹腔镜下肝癌肝切除病例[25]之后，周伟平等[26]在1994年也报道了国内首例腹腔镜肝切除病例，此后经腹腔镜进行肝切除的术式便得到了广泛关注并且快速发展。一开始国内进行腹腔镜下肝脏病灶切除病例时具有选择性，主要集中选择病灶发布在肝脏的Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ段的病例，并且大多数为直径<5 cm的病灶，因其易利于手术术野暴露及切除。随着蔡秀军等[27]对国内首例腹腔镜右半肝切除病例的报道，国内开始广泛开展难度较高的肝癌腔镜手术。

手术的微创化并不能代替手术的安全性以及近、远期治疗效果。因此，肝外科同道在追求微创化的同时也对其安全性、有效性进行了严谨的探索。多中心研究[28-29]显示，与开放性肝切除相比，在短期预后方面，腹腔镜下肝切除术中具有术中出血量更少，术后并发症发生率更低和术后住院时间更短，术后死亡率更低的优势; 在长期预后方面，据2019年韩国学者研究[30]报道：通过倾向性评分匹配的方法，比较了217例腹腔镜肝癌切除和434例开腹肝癌切除患者的资料，得出腹腔镜组与开腹组在1、3、5年生存率并无差异的结论。据解放军总医院第五医院肝胆外科中心研究[31]，通过回顾性分析的方法，分析腹腔镜肝切除术(A组)80例与开腹肝切除术(B组)80 例治疗肝癌的疗效，得出A组患者术后3年生存率及术后1年无复发生存率均好于B组的结论。因此，根据本中心有限的经验，腹腔镜肝切除相比于开腹肝切除显示了短期预后方面的优势，并且在长期预后方面也未见劣于开放手术的效果。

随着腹腔镜肝切除术的积累和发展，流程化、标准化的腔镜肝切除术被提上日程。腹腔镜半肝切除、机器人辅助肝切除报道的日益增加，如何将复杂腹腔镜肝切除技术流程化、标准化，不仅对腔镜肝切除技术推广具有重要意义，而且有利于腔镜肝切除质量控制，进而保证手术安全及远期治疗效果，对肝癌微创外科的发展具有重要意义。对于新生代肝外科医生而言，标准化、流程化的腔镜肝切除方式也为有效缩短其学习曲线做出了贡献[32]。本中心陈亚进教授也一直致力于标准化、流程化的腹腔镜肝切除术的倡导和推广[33]。目前腹腔镜左外叶肝切除术已成为本中心处理左外叶肝占位的首选术式，腹腔镜左半肝切除术成为左半肝切除的标准术式。标准化、流程化的肝切除实施过程，虽然简化手术流程，提高手术的效率，但是也存在病例选择局限性的弊端：某些肿瘤体积大、侵犯范围广的病例难以适用。因此，肝癌外科治疗标准化虽有利于提高腹腔镜肝切除术在各临床中心的推广应用，但具体实施的过程中仍需不断完善，也需要更多的循证医学支持，最终使患者受益。

4 肝癌可视化技术的进步

术中超声是肝癌外科的重要可视化工具，相较于传统的影像学检查，它具有成像实时、操作简便、无放射损伤等优点。与术前超声相比，术中超声没有肋骨、空气及其他脏器的干扰，可以更清楚地显示脏器状态，可以提供更加准确的诊断，明确典型病变的范围、边界，通过全肝扫描排查术前检查可能漏诊的病灶[34-35]。术中超声通过对门静脉、肝静脉及胆管的行程定位，可以帮助外科医生在术中精确规划手术切面，避免损伤。结合术中超声造影，可以有效检出术前CT/MRI检查未能发现的病变，甚至可以就病变的良恶性作出鉴别、早期发现微小病灶，明确有无大血管侵犯[36]，指导术中方案调整。示卓安(Sonazoid)造影特有的Kupffer细胞图像不仅可以鉴别肿瘤性质、区分肝增生结节，还对经新辅助治疗后难以发现的病灶具有良好的显示作用[37]。掌握并运用术中超声技术是提高肝癌外科水平的有效方法。

术前对影像学资料的三维重建是肝癌外科可视化的另一个重要手段。重建的肝脏数字模型为肝癌术前规划提供了重要的依据。以往的术前规划主要靠二维影像学资料和术者的经验。三维重建技术可以直观地显示肝脏、脉管、肿瘤之间的关系，从影像学水平直观地显示肿瘤的位置和边界以及门静脉、肝动脉、肝内胆管的变异，通过个体化的评估，确定切除范围，减少脉管损伤，降低术后并发症的发生率。Fang等[38]的研究显示，通过三维重建技术进行术前规划可以明显缩短手术时间，降低肝血流阻断率，减少术后严重并发症的发生，甚至对肝功能有保护作用。因而，利用三维重建技术进行术前规划是可行和有效的。本中心目前对三维重建资料进行认真分析和使用，术前即明确荷瘤肝段的流入、流出道，在最小化肝实质损伤的前提下实现荷瘤肝段、亚肝段的精细化切除，即是在三维重建技术基础上进行的合理有效的肝切除理念的进步。除此之外，将核磁、超声等影像进行融合的技术发展，进一步提高了病灶定位的准确性，帮助外科医生对病变进行准确的切除、消融或穿刺活检，从理论上提高了治疗效果。

肝癌外科的可视化技术还包括荧光显像技术。可以从分子、细胞水平层面实现肿瘤边界界定、切缘的确定，微小病变或转移病变检测。ICG是目前应用最广泛的荧光显像染色剂，在肝胆外科不仅用于术前的肝功能评估，还可以用于术中肝段染色。ICG通过胆道排泄，肿瘤组织及其周围的肝组织因胆管受压、封闭，出现相同时间点更多ICG残留，因而出现肿瘤组织与正常肝组织的荧光强度对比。术中使用ICG可以完整的显示原发肿瘤或者强化转移瘤的边界，对术中肿瘤进行检测定位[39-40]，帮助外科医生根据肿瘤扩散程度、解剖变异、并发症的风险来制订个体化的手术方案，准确的切除肝肿瘤。ICG荧光显像还可以弥补腹腔镜肝癌切除术中触觉的缺失，术前与术中影像学依据尤为重要，术中使用ICG可以使肿瘤组织直观的呈现在外科医生面前，帮助手术实施。研究[39]表明，使用ICG荧光显像技术，有益于开放手术和腔镜手术。在进行解剖性肝切除过程中，通过对目标肝段门静脉穿刺，可使目标肝段染色；或者对除目标肝段外的肝段进行反染色，借助荧光信号的对比，可以明确目标肝段的准确边界，提高了规则性肝切除的准确度[41-42]。

术中超声、三维重建技术、影像融合技术、荧光显像技术等的发展和进步，延伸了外科医生的眼睛，促进肝癌外科治疗理念从不规则肝切除走向精确解剖性肝切除，利用这些可视化技术，可以使外科医生更加精确地实施手术，减少对肝脏的损伤，降低术后并发症的发生，使个体化精细化的手术切除方案成为可能。

5 肝癌外科治疗适应证的拓展

拓展肝癌切除适应证首先离不开对肝脏储备功能的精确评估，对残余功能肝体积的准确评估。随着外科技术的发展，在有经验的肝癌外科中心，复杂肝切除术围术期病死率在5%以下，术后肝衰竭仍然是术后死亡的主要原因[43]，术前精确评估肝脏储备功能和残余功能肝体积对降低术后肝衰竭及围术期病死率至关重要。临床上常用的评分系统和评分指标有：MELD评分、Child-Pugh 评分、反映肝脏硬度或纤维化的检查、ICG试验、利多卡因代谢试验、剩余肝脏体积测定等[7]，有观点认为对于正常肝组织的患者其剩余肝脏体积(future liver remnant，FLR)≥20%进行肝大部切除是比较安全的[44]，而对于有慢性肝损伤(脂肪肝、胆汁淤积、肝硬化等)的患者，因其预后不仅受现有疾病的影响，还受潜在肝疾病的影响，一般认为其FLR需要>30%～40%[43]。但目前FLR标准尚无定论，受个体、疾病和解剖等方面影响[45]，需要在术前对肝脏储备功能和残余功能肝体积精确评估。基于对肝脏储备功能评估和残余功能肝体积的评估手段进步，一部分既往认为不可切除的肝癌也获得了手术机会，有效提高了肝癌的可切除率。

通过术前措施改善肝功能储备及残余功能肝体积是拓展肝癌外科治疗适应证的另一有效方法。门静脉栓塞/结扎等方法使肝组织代偿性增生，从而使患者具有足够的肝储备功能及FLR。近年来联合肝脏分割与门静脉支结扎的分步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)越来越多用于肝储备和FLR的肝癌患者的治疗，有研究[46]表明，相比于传统门静脉栓塞/结扎，ALPPS可以在更短时间内达到增生目标，可有效将FLR不足而T分期较晚、不可切除的肝肿瘤变为可切除[47]。传统的ALPPS采用开腹的手术方式，术后肝衰竭、胆瘘、术后感染、术后黏连等并发症发生率及围术期死亡率较高，术后肝衰竭的发生可能与短期间隔内实施肝脏离断和门静脉结扎对肝脏造成的损伤和肝储备功能的增加和FLR增长差异较大有关[48-49]。联合术中消融进行肝脏分割理念的提出，为减少肝实质离断造成的肝损伤提供了一个可行的方法[50-51]。不仅如此，本中心还率先开展全腔镜ALPPS手术，结果显示，这一术式明显降低术后腹腔黏连，减少炎症反应，为肝脏深部的脉管解剖提供更好的视野，为精准操作提供更好的条件，降低了胆瘘发生率，减少对肝脏的损伤和对肿瘤组织的挤压[52-54]，可以在更短时间内达到目标肝储备功能及FLR。本中心陈亚进教授[54]等对7例患者采用腔镜ALPPS，术后均无肝衰竭、严重胆瘘、脓毒症等严重并发症发生，在术后7～14 d内FLR增生达标。de Santibaes等[55]对4例患者采用腔镜ALPPS，术后均无肝衰竭与严重并发症发生。ALPPS使一部分肝癌患者获得手术机会，拓展了肝癌外科治疗适应证，在有经验的肝胆外科中心对经过严格筛选的患者实施腔镜ALPPS是可行的。

合并肝外转移的肝癌患者，能否从切除原发肿瘤中获益，是一个值得探讨的问题。随着诊断及筛查技术的不断进步，肝癌合并肝外转移的发现率逐年增加，其治疗较为困难且预后较差。目前尚无统一的肝癌合并肝外转移的治疗标准，各类指南仅建议行靶向治疗、系统化疗或最佳支持治疗，对于外科手术在肝癌合并肝外转移治疗中的价值并未具体描述，目前各类指南并不推荐对合并肝外转移的肝癌患者实施切除原发肿瘤治疗。但有研究[56]表明，大部分患者死亡原因是原发肿瘤进展导致的肝衰竭，而非肝外转移。王捷教授团队[57]通过对SEER数据库的529例合并肝外转移的肝癌患者资料进行分析，显示切除原发肿瘤可以提高患者的总体生存率和肿瘤特异性生存率。作者还对本中心131例合并肝外转移的肝癌患者进行独立验证，表明切除原发肿瘤可以提高患者的总体生存率和肿瘤特异性生存率。本中心另一项研究[58]也表明,对经过严格筛选的患者实施肝内原发肿瘤切除可以带来生存获益。这些研究成果，也得到了国内外学者的重视和认可，但仍需要进一步的前瞻性研究来明确这一问题。将合并肝外转移的部分患者纳入肝癌外科治疗的范畴，可能是拓展肝癌外科治疗适应证的又一方向。在更新后的BCLC肝癌分期及治疗指南中提到“Effective treatments with survival benefit”[59]，提示可以从生存获益的角度来为患者制订个体化的治疗方案。

6 结语

展望未来，标准化的腹腔镜肝切除术，新型的可视化技术，和个体化、精准化手术方案的制订，将极大降低肝切除手术的难度，降低手术死亡率和术中并发症发生率，促进肝切除技术的推广，使肝癌患者的总体生存时间得以延长。不管是通过精确评估肝癌患者术前状态，改良肝癌患者术前状态以及创造外科治疗条件，拓展适应证，还是将部分对生产时间造成迫切影响的肝脏原发肿瘤进行切除而不顾及是否合并肝外转移，都体现了肝癌外科治疗理念、方式、策略的变迁，这些变迁离不开技术的进步，离不开系统治疗手段的进步，离不开基础研究对肝癌认识的进步。总之，在这些因素的共同作用下，肝癌外科治疗不断前行，为更多的肝癌患者带去更加微创的、有效的、个体化的治疗方式。