早产儿败血症外周血Breg细胞和肠道菌群变化特征及机制研究进展

陈泽斌

（广州市天河区妇幼保健计划生育服务中心，广东广州 510665）

新生儿败血症是指由细菌、真菌等致病菌侵入血液循环，致病菌经增殖分裂产生毒素，进而导致患儿全身性感染的一种传染性疾病，是引起新生儿死亡的主要危险因素之一[1]。相关研究表明[2]，全球每年新生儿因败血症死亡者超过140万例，而早产儿由于机体各个组织、器官发育尚未成熟，败血症的发病率和致死率高于足月儿。但由于大多数感染起病较为隐匿，并无典型的临床症状和表现，给早产儿败血症的早期诊断及有效治疗造成了不利影响。调节性B细胞，也称Breg细胞（regulatory B cell），是机体中可合成分泌的白细胞介素-10（IL-10）的B细胞亚群，其最为常见的表型为CD19+CD24hiCD38hi Breg细胞[3]，且其在新生儿外周血的B细胞中所占比例最高，提示其在新生儿败血症发病过程中具有重要的意义。此外，肠道作为机体内最大的“储菌库”，健康者肠道内细菌处于正常分布状态，而败血症患儿肠道微环境破坏，对肠道内细菌的分布也产生一定影响，尤其是早产儿，因肠道尚未发育完善，发生败血症后肠道菌群紊乱更为严重。因此，本研究主要对早产儿败血症外周血Breg细胞和肠道菌群动态变化特征及机制做一综述如下。

1 早产儿败血症外周血Breg细胞数量变化与机制

近年来，大量研究均证实[4-5]Breg细胞可通过多种机制在感染性疾病、自身免疫性疾病和器官移植等多种炎症反应中具有调控作用。Breg细胞除了可合成分泌IL-10起到免疫调节作用外，还可直接通过MHC复合体Ⅱ（MHCⅡ）递呈抗原与T细胞TCR结合发挥诱导调节性T细胞增殖分化的作用，同时还可抑制辅助性辅助性T细胞17（Th17）细胞核Th1细胞增殖分化的作用。此外，Breg细胞还可合成分泌具有调节作用的细胞因子，如白细胞介素-35（IL-35）和转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β），间接作用于效应性辅助性T细胞1（Th1）和CD8+ T细胞抑制免疫反应[6]。最新的研究结果表明[7]，CD19+CD24hiCD38hi Breg细胞在新生儿败血症发病时的外周血中含量明显升高，但其在发病中的动态变化和作用机制尚未明确。目前可以明确的是，外周血Breg细胞尤其是其亚群CD19+CD24hiCD38hi Breg细胞在新生儿败血症发病7 d后明显升高，并且与临床病情呈负相关关系；同时发病后7 d血浆及CD19+CD24hiCD38hi Breg细胞内IL-10的含量也明显升高[8]。而有的学者研究发现[9]，经B细胞激活因子（BAFF）联合脂多糖（LPS）和双核甘酸（CpG）刺激后，B细胞向CD19+CD24hiCD38hi Breg细胞转化，并且该过程受到PI3K-mTOR通路的调控。但目前关于外周血Breg细胞动态变化特征及作用机制报道仍相对较少，依据目前研究可认为其在早产儿败血症患儿中呈升高趋势，但具体作用机制尚未明确。

2 早产儿败血症肠道菌群动态变化特征及机制

经过多年的研究，大量基础研究和临床观察表明肠道菌群在败血症发病中具有重要的作用[10]。目前大多数学者认为肠道相关性菌血症的前提为肠道菌群失调。相关研究结果表明[11]，在危重疾病急性发作期患者的肠道菌群成分可发生快速改变。而早产儿由于肠道发育不完善及肠道菌群比例不协调，更易发生败血症。与此同时，肠道菌群的变化可增加厚壁菌门所占比例，如饮食失衡、高脂高糖饮食等均可引起链球菌属、肠球菌属细胞比例的升高。若使用抗生素治疗或是其他因素均可引起肠道菌群的严重失调，则可使牛链球菌由破坏的肠道上皮屏障侵入血液[12]。因此，肠道黏膜与共生菌的互生互利平衡状态一旦发生紊乱，则可引发肠道相关的败血症。败血症发生后，由于新生儿肠道上皮细胞结构破坏，引起肠道内细菌菌群严重失调，这已经在临床和基础研究中得到证实。有学者对大鼠进行结肠切除术，术后发现肠道组织损伤后肠道菌群的数量和菌株比例均发生了明显的变化，而以肠杆菌属和肠球菌属比例明显升高，肠道菌群侵入上皮细胞也与上述两种菌群相关[13]。但可以确定的是，在早产儿败血症发生前，首先发生的是肠道菌群失调，这也是提示了肠道菌群失调是早产儿败血症发生的危险因素之一。以牛链球菌引起的败血症为例，在败血症发生的早期，血液和粪便培养中均发现大量的牛链球菌，而大肠球菌、肠球菌等所占比例则较低[14]。当败血症发病前患者的肠道菌群即已发生了较大的变化，如肠道菌群比例失调和肠道细菌代谢产物改变等。目前，关于早产儿败血症的发病机制尚不清楚，但细菌定植和早产儿均属于关键的危险因素[15]。一些细菌谱的研究表明[16]，早产儿败血症存在微生物群的改变和较低的细菌多样性，在诊断血培养中分离的细菌菌株常存在于肠道中。早产儿败血症发病机制的核心是调节肠道和全身免疫反应、紧密连接完整性和宿主代谢功能。因此，关于早产儿败血症肠道菌群动态变化特征及机制还需进一步的深入研究方可明确，从而为临床治疗早产儿败血症提供一定的参考依据。