慢性酒精依赖者的脑影像研究进展

许诗丽，陈军

作者单位：

武汉大学人民医院放射科，430060 武汉

慢性酒精依赖(chronic alcohol dependent，CAD)是物质依赖的一种，主要表现为对酒精的过度渴求以及不可控制性摄入，可导致心理和身体的双重依赖[1]。过量饮酒会造成多系统损害，尤其是中枢神经系统。在人类和实验动物中，饮酒会影响脑血流量、脑代谢、脑容量、脑微结构和神经递质释放，进而影响注意力、情感、决策和记忆等多个认知过程及运动系统。随着现代神经影像学技术的不断发展，越来越多的成像技术被用来客观地检测和量化酒精依赖引起的脑损伤，在CAD诊断、治疗及预后评估中发挥重要作用。笔者从结构、代谢和功能三个方面对CAD患者的脑影像研究进展进行综述。

1 CAD患者脑结构改变

1.1 宏观结构

慢性酒精中毒会导致营养和电解质缺乏，从而引起一系列疾病，从韦尼克脑病(Wernicke's encephalopathy，WE)到Korsakoff综合征，从原发性胼胝体变性(Marchiafava-Bignami disease，MBD)到渗透性脱髓鞘，大脑体积的损失是一种常见的神经影像表现。目前，最新和最广泛使用的形态计量学方法是MRI相关的基于体素的形态学(voxel-based morphometry，VBM)、基于变形的形态学(deformation‐based morphometry，DBM)和基于表面的形态学(surface-based morphometry，SBM)，可以定量描述大脑结构的个体差异。Galandra等[2]的VBM结果突出了患者灰质减少的弥漫性模式，包括中脑皮质边缘(纹状体、海马、内侧前额叶皮质)、显著(岛叶和背侧前扣带回皮质)和执行(下额叶皮质)网络的关键节点，与神经心理学评估相结合后发现显著网络结构完整性可预测酒精使用障碍的执行力障碍。一项Meta分析显示[3]，CAD引起皮质-纹状体边缘回路(双侧岛叶、颞上回、纹状体、背侧前额叶皮质、中央前回、前扣带回皮质、左丘脑和右海马)灰质明显减少，右侧纹状体的灰质减少与酒精依赖持续时间呈显著负相关，而左侧额上、中回和左侧丘脑的灰质减少与终生饮酒有关，其功能异常可能与渴求和观察到的功能缺陷有关。在低消耗量的酒精依赖者中，额中回灰质体积与寻求感觉的程度呈正相关[4]，更大的额中回灰质与更大的刺激感和冒险感相关。Thayer等[5]使用VBM和SBM探讨了性别和年龄对酗酒者大脑灰质体积的影响，与男性相比，女性饮酒对左侧眶额皮质厚度的负面影响更大，随着年龄增大，右侧岛叶体积表现出更明显的负相关性。戒断对脑容量的恢复有积极作用，在短期和长期戒断期间，相对于治疗前背外侧前额叶皮层、眶额皮层、岛叶体积呈非线性显著增加[6]，这种灰质可塑性可能在酒精依赖中具有重要的神经生物学和神经认知意义，并且可能有助于个人在不同阶段维持戒酒的能力。

1.2 微观结构

弥散张量成像(diffusion tensor image，DTI)用于研究在脑细胞(即灰质)之间传递信息的纤维(即白质)的降解，允许在微观结构水平上研究白质的扩散特性，能够在常规磁共振检测到宏观结构异常之前检测到白质变化。与对照组相比，酗酒组白质完整性普遍减低，以额叶最显著，左额下回的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值下降与饮酒严重程度有关；介导抑制性控制的额纹状体回路中FA值下降可能导致冲动行为[7]。Bagga等[8]发现双侧额枕束FA值减低，并且与初始功能障碍评分(raw dysfunction scores，rDyS)负相关，推测由于额枕束受损、视觉处理能力减低，引起了一定程度的认知障碍。Yeh等[9]使用了基于纤维束示踪的空间统计方法(tract-based spatial statistics，TBSS)和概率性纤维束追踪法(probabilistic tractography)，结果表明具有低FA和高平均扩散率(mean diffusivity，MD)的区域包括皮质-纹状体、额叶白质和边缘通路的纤维，联合纤维(半球间连接)的弥散异常与饮酒的严重程度正相关，额叶和边缘纤维束中FA值与视觉空间记忆缺陷正相关；这些研究结果证明在酒精使用障碍中，脑动机回路的完整性受损，纤维连接的异常可能是CAD患者执行功能、行为调节和冲动控制缺陷的部分原因。Monnig等[10]发现酗酒者9条白质束(前放射冠、胼胝体体部、扣带回、外囊、穹窿、额枕下束、后放射冠、内囊后肢、上纵束)的FA值显著高于对照组，与额叶内侧回、海马旁回、梭形回、扣带回、丘脑、尾状体、壳核、岛叶和小脑中血氧水平依赖性对酒精线索响应的相关性呈负相关，提示额顶叶和皮质边缘网络中白质完整性较低是酒精消费失控的一个因素。

酒精戒断后FA的增加和MD的降低被解释为戒断后白质恢复的证据，Zou等[11]对CAD患者不同戒断时期脑白质纤维束研究发现，与对照组相比，酗酒组戒断1周后包括胼胝体和海马在内的多个脑区FA值减低，戒断4周后除胼胝体体部以外的其他脑区FA值均恢复至正常范围，说明CAD患者戒断后脑白质纤维可能存在一定程度的修复，为戒断之后疗效评估提供了影像学依据。

2 CAD患者脑代谢改变

2.1 磁共振波谱

磁共振波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)利用核磁共振现象和化学位移作用，可基于分子结构对神经代谢物进行体内定量，无创性地观察活体组织代谢及生化变化。应用于医学领域的主要有1H-MRS和31P-MRS，其中以1H-MRS应用较为广泛。

大多数关于CAD患者的MRS研究都集中在三种主要代谢物：NAA，Cho和tCr。Ende等[12]报道了慢性酗酒者额叶的NAA/tCr和Cho/tCr水平减低。de Souza等[13]研究检查了ACD患者前额叶皮层中胆碱比例与饮酒模式的关系，发现左前额叶中Cho/Cr的比率降低与每天饮酒的酒精摄入量增加有关，可能表明更严重的酒精依赖。岛叶皮层与成瘾的神经回路有关：药物寻求(特别是渴求状态)的内感受成分被认为起源于岛叶，岛叶Glx浓度降低与酒精强迫增加有关，但较小程度与酒精使用严重程度有关[14]。Prisciandaro等[15]证明背侧前扣带回灰质NAA水平与未治疗CAD患者的近期重度饮酒之间存在显著的负相关，可能反映了近期饮酒对CAD患者神经元代谢的破坏。Schweinsburg等[16]发现女性酗酒者额叶灰质NAA较男性表现出更显著的降低，可能意味着女性比男性更容易受到灰质损害。然而，Bartsch等[17]发现短期戒断后NAA及Cho显著回升，表明酒精对大脑的损伤在某种程度上是可逆的，戒断后可能存在潜在的修复。de Souza等[13]发现CAD患者左侧前额叶皮质中Cho明显下降，戒酒后Cho仍处于低水平状态，可能对长期戒酒后复饮起重要作用。海马属于边缘系统的一部分，主要负责长时记忆的存储转换和定向等功能，Frischknecht等[18]发现CAD患者海马的NAA/Cr明显下降，且海马灰质体积缩小，在戒酒2周内海马NAA降低的趋势持续存在，推测CAD患者记忆功能的减低可能与海马神经元的损伤相关。

2.2 动脉自旋标记

动脉自旋标记(arteryspin1abeling，ASL)是一种以自旋标记的动脉血为内源性示踪剂定量测定局部脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的MR灌注成像技术。研究表明，酒精摄入会引起全脑CBF增加，以额叶明显，白质中的CBF变化较灰质明显[19]。然而，CAD患者额、顶叶灰质脑CBF值较健康对照组减低[20]。Durazzo等[21]研究发现，戒断后复饮组额叶灰质的灌注减低并未随着短期戒断而减轻或恢复，而持续戒断组与健康对照组额叶灌注无显著差异，推测复饮组额叶存在病前灌注异常；前额叶区域涉及规划复杂的认知行为、个性表达、决策和调节社会行为等复杂的执行功能，额叶神经生物学异常与酒精使用障碍的持续存在和复发风险有关。

2.3 PET和SPECT

PET和SPECT是定量的核医学成像技术，可以通过测量大脑中放射性示踪剂释放的放射性来研究大脑的代谢和生理学。PET和SPECT可用于评估多种生理，生化和药代动力学参数，包括血流量(灌注)，血容量，氧利用，葡萄糖代谢等。Ritz等[22]发现CAD患者下顶叶、枕叶和下-中颞叶皮质的新陈代谢降低，边缘系统、小脑和海马旁回等区域显示出比低新陈代谢更为严重的萎缩，而额叶和顶叶区域表现出代谢减低超过萎缩。Moreno-Lopez等[23]研究发现酒精使用的严重程度与背外侧前额叶皮层和颞叶皮层中的代谢之间存在显著负相关，前额叶和扣带回皮层低代谢是酒精相关认知障碍患者的最常见模式[24]。Kim等[25]发现酒精依赖者额叶纹状体或额叶边缘区域中的代谢连通性较低，提示可能与涉及奖励过程和冲动控制的成瘾神经生物学机制有关。在一项SPECT研究中，CAD患者额中回脑血流量的减少与工作记忆和抑制能力低下有关[26]。

专注于酒精依赖恢复的PET研究很少，两项早期研究使用PET来评估CAD戒断期间脑葡萄糖代谢的恢复：Volkow等[27]报道了戒断期间大脑葡萄糖代谢显著增加，特别是额叶，而基底神经节低代谢持续存在；另一项研究表明，与复发者相比，持续戒断者表现出额叶皮层区域内脑代谢的部分恢复以及总体认知、执行功能的显著改善[28]。

4 CAD患者的脑功能改变

血氧水平依赖的功能磁共振成像(blood oxygenlevel dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLDfMRI)可基于血流动力学反应所引起的图像对比度间接反映神经活动。BOLD-fMRI已用于酒精依赖患者，以探索与刺激反应、渴求、冲动、自我控制相关的脑功能活动，并确定静息状态脑区之间的局部一致性。

任务态fMRI研究表明，CAD患者对酒精相关的提示表现出注意偏见，以响应边缘和奖励相关的大脑区域和视觉区域中与酒精相关的刺激[29]。酒精刺激显著激活纹状体背侧、眶额皮质、扣带回前皮质和腹侧被盖区；酒精依赖严重程度与伏隔核和杏仁核中度相关，与丘脑前叶、岛叶和背侧纹状体的相关性更强[30]，当比较轻度和重度饮酒者时，酒精诱导的大脑激活从腹侧(轻度饮酒者)转移到背侧纹状体(重度饮酒者)[31]，与对照组相比，CAD患者戒断期间枕颞部对情绪面孔的敏感性减低，纹状体对酒精刺激的敏感性增强[32]，考虑到纹状体在奖励编码中的作用，它的激活增强可能导致戒酒期间的复发倾向。在完成视觉注意任务时，相对于正常对照，CAD患者显示出背侧和腹侧注意网络区域(包括顶叶和前额叶皮层)以及岛叶激活降低，可能是CAD患者注意力缺陷的基础[33]。在执行金钱奖励相关任务时，CAD患者腹侧前额叶皮层活动减弱，腹侧纹状体与背外侧前额叶皮层之间连接增高，这可能会导致从目标导向行为向习惯性行为的转变，进而成为强迫性饮酒和复发的基础[34]。另一项与Stroop任务相关的研究表明，小脑激活增加与与酒精依赖严重程度和负面情绪呈正相关，强调了小脑在情绪调节和AUD严重性方面的潜在重要性[35]。相对于任务相关fMRI，CAD患者的脑区在静息状态具有更高的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)，特定的脑区包括额上回、额中回和颞中回在静息状态下的关联性更强[36]。相对于健康对照组，CAD组表现出包括眶额皮层网络、杏仁核-纹状体网络等多个网络内的功能连接增强以及凸显网络、左侧执行控制网络和杏仁核-纹状体网络之间的功能连接增强[37]。相对于轻度饮酒的CAD组，过度饮酒组显示纹状体奖赏区与眶额皮层、显著网络之间的连接增强；相反，执行控制网络和海马之间的连接性较低，这可能意味着执行控制能力及记忆功能受损；酒精依赖程度与神经功能网络的失调相关[38]。相对于完成治疗的酗酒组，未完成治疗组表现出纹状体-岛叶、执行控制网络-杏仁核、及凸显网络-纹状体、楔前叶、杏仁核之间的功能连接增强，这种网络连接增强与个人的渴望强度直接相关，渴望的调节异常通常导致复发[39]。另外，Zhu等[40]观察到CAD患者小脑–丘脑–纹状体–皮质回路功能连接异常，提示运动执行网络的拓扑结构被破坏，这可能是CAD相关运动障碍的基础。

fMRI目前已被作为一种新的手段来探查CAD治疗过程中潜在的神经适应。Grodin等[41]综述了各种CAD药物治疗的fMRI研究，强调了fMRI在阐明AUD药物疗法的作用机制和预测临床反应方面的效用。另外，物理治疗如重复经颅刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的初步研究[42]表明经rTMS后CAD患者左右额顶认知控制网络内部及之间连接均增高，表明额叶rTMS可能对认知控制产生有益影响，并可能导致较低的复发率。

3 问题与展望

随着影像学技术的进步，越来越多的研究揭示了酒精依赖产生和发展过程中的脑结构、功能及代谢变化，为酒精成瘾、复发机制提供了影像学的初步证据，但是，结构与功能的统一问题，是研究的缺陷也是研究方向或待值得深耕的领域。另外，慢性酒精依赖的治疗也是临床及社会关注的重点，部分研究数据表明酒精戒断后部分脑区存在一定程度的修复，为疗效评估提供了客观依据，有助于指导治疗，干预和预测临床结果，但是相关数据较少，并且如何与临床结合起来形成统一的评估标准尚有待研究。

利益冲突：无。