老年肌少症与常见慢病共病的研究进展

吴兴利，周长喜，施伟伟，高月明，高谦，蒋天裕，吴天然，朱航，朱梅

1.中国人民解放军总医院老年心血管疾病研究所/心血管内科，北京100853；2.中国人民解放军总医院老年呼吸内科，北京100853；3.中国人民解放军总医院肿瘤内科，北京100853；4.中国人民解放军总医院康复医学中心，北京100853；5.澳大利亚昆士兰大学医学院

2010年欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP） 颁布了肌少症共识，将肌肉减少症（肌少症，Sarcopenia）定义为进行性、广泛性骨骼肌质量减少和力量下降，以及由此引起的机体功能和生活质量降低甚至导致死亡的综合征[1]。近10年来肌少症逐渐受到重视，EWGSOP 于2018年对共识进行了更新。国际肌少症工作组和亚洲肌少症工作组也先后采用此定义，并发表了肌少症共识报告[2-3]。尽管国内研究刚刚起步，缺少相关证据，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会参照国际指南编撰了共识，强调了肌少症对器官功能有影响，引发心脏衰竭和呼吸衰竭，为老年人群致残和致死的主要原因之一[4]。但是有关该病的临床特点以及与常见慢性病共病时的监测干预技术尚未达成共识。本文将肌少症相关进展做简要综述，以推动其防治工作的开展。

1 肌少症流行病学概况

流行病学研究发现，骨骼肌衰老发病率随龄增加，骨骼肌的衰老开始于40 岁以后，且骨骼肌数量和质量以平均每年8%左右的速度在减少[5]。但是，由于各研究所纳入和参考的人群不同，且用于肌肉强度、质量及肌力状态的评价方法和正常值有所不同，导致肌少症的患病率有所差异。

加拿大男性肌少症患病率为38.9%，女性肌少症患病率为17.8%[6]。在≥70 岁的澳大利亚人群中，肌肉减少症的发生率小于20%[7]。英国老年人肌少症患病率在男女性分别为4.6% 和7.9%[8]，比利时患病率为3.7%[9]。肌少症在亚洲人群的相关研究仍处于起步阶段，关于社区老年患者肌少症的研究提示其患病率为7.8%～35.3%，差异较大。我国患者的数据及资料则极为有限，≥70 岁的上海地区男女性肌少症的患病率分别为12.3%及4.8%；而来自农村的高龄男女性肌少症患病率分别为6.4%及11.5%[10]。北京地区采用欧洲工作组标准，肌少症总体的检出率为33.3%，采用国际肌少症标准则为62.9%[11]。

2 肌少症发病机制

肌少症的发病机制尚不明确，常见的相关危险因素包括年龄、性别、肿瘤、消化性溃疡、认知功能低下、语言表达能力障碍、乙醇量的消耗、蛋白质或维生素摄入低、运动能力下降和1，25 二羟维生素D 水平降低。基础实验提示，在老年人肌少症的发病过程中有炎性反应细胞因子参与，如IL-6、TNF- 、C 反应蛋白、IGF-1、IL-1、、IL-15和CNTF 等[12]。线粒体功能异常、肌肉量丢失与肌细胞凋亡有关。通过对无亲缘关系的1000 例美国白人进行GWAS分析发现，甲状腺释放激素受体（T R H R） 单核苷酸多态性（SNP） rs16892496 和rs7832552 与瘦组织变异有关,研究的候选基因有GDF-8、CDKN1A 和MYOD1 等几十种，但是未能证实不同种族、更多人群具有一致性[13]。随着年龄的增长，机体的胰岛素、雌激素、雄激素、生长激素和糖皮质激素等会发生变化，暂不清楚这些变化是否参与肌少症的发病，一些流行病学和干预研究结果并不一致。

3 肌少症与常见慢性病共病研究现况

研究表明，肌少症与糖尿病、心血管疾病、心功能不全、肾功能不全、癌症、认知障碍、帕金森综合征和抑郁等的发生风险有关，甚至与某些疾病的预后有关[14-16]。我国是心血管疾病等慢病大国，《2018 健康大数据:中国国民健康与营养大数据报告》指出：中国国民寿命三大杀手是心血管疾病、癌症和帕金森综合征，中国高血压人口有2.7亿，血脂异常者1.6 亿，糖尿病患者达到9240 万，癌症幸存者超过6000 万，冠心病和心力衰竭均超过1 000 万人，肾功能不全1300 万人、60 岁以上人群56%患有骨质疏松症，65 岁以上老年人帕金森发病率为1.7%，55 岁以上者的认知功能减退为14.5%。因此，上述慢病患者罹患肌少症患者的长期健康问题将日益严峻。

3.1 肌少症与高血压、高脂血症和糖尿病 Collamati 等[17]认为肌少症是独立于肥胖的糖尿病早期预测因子。国内有研究显示，肌肉减少性肥胖（SO）患者患T2DM、高血压、高脂血症的风险概率分别达344.20%、302.20%、515.60%[18]。1 项对养老院老年人群肌少症的研究提示：高血压、糖尿病、消化系统疾病、增龄、低蛋白质、高体脂百分比、BMI降低、骨质疏松症、中年时期运动时间减少等与肌少症的发生关系密切[19]。

3.2 肌少症与心功能不全 慢性心力衰竭（HF） 患者往往伴有肌肉和力量的损失，泛素蛋白酶体系、肌生成蛋白信号通路和细胞凋亡可能共同导致肌少症的发生。HF 患者的运动耐量下降与衰竭的心肌细胞及骨骼肌细胞改变相关，肌少症的发生、发展以及恶化与HF 的临床过程基本一致,两者相互影响。Chin 等[20]研究显示，肌少症可独立于其他已知的心血管危险因素而与心血管事件相关。国外研究显示，心力衰竭患者中并发肌少症的比率约占19.7%～54%[21]，Mancini 研究表明，慢性心衰患者中可观察到骨骼肌纤维萎缩的比率约占68%[22]。日本Kono 等[23]涉及186 例老年心力衰竭合并肌少症患者的研究显示，膝伸肌肌力是6 min 步行距离的独立预测因素。

3.3 肌少症与冠心病 国内刘梅林教授等[24]回顾性研究发现，肌肉减少症是老年人动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。在并发肌少症的患者中，表现出心脏结构、功能及运动耐量更差,所以更加需要早期干预。北京大学第三医院高炜教授对310 例冠心病患者运动指标分析显示，二尖瓣环收缩期峰值速度与骨骼肌质量指数、握力和6 m 步行速度均呈正相关,规律运动是握力和6 m 步行速度的独立影响因素[25]。

3.4 肌少症与恶性肿瘤 恶性肿瘤患者存在肌肉减少症的风险较大,严重影响患者的生存质量[26]。国内报道[27]肿瘤患者肌肉减少症发生率为58.04%，依据中国抗癌协会制定的肌肉减少症营养治疗指南，把肌肉减少症分为生理性及病理性两类，其中病理性又包括良性疾病与恶性肿瘤所致两种。研究[28]表明肌少症与乳腺癌幸存者的整体死亡风险增加有关。

3.5 肌少症与慢性肾功能不全 对维持性血液透析患者生活质量研究提示，成人组肌少症的发生率为38.8%,老年人组63.6%。hs-CRP 水平越高,越容易发生肌少症。此外，肌少症对患者的生活质量造成影响,主要以体能、体力所致工作和生活受限、躯体疼痛、精力状况、总体健康和生理健康为主[29]。韩国2326 例成人研究显示，肌少症与老年人的白蛋白尿（Alb/Cr≥30） 独立相关[30]。

3.6 肌少症与骨质疏松症 肌肉和骨骼之间通过力学作用和内分泌或旁分泌方式相互作用，所以两种疾病常同时出现。1 项研究提示SMI 与腰椎及髋部骨密度（BMD） 呈正相关，骨质疏松组肌少症患病率增加2 倍，达20.4%[31]。欧美报道显示，肌肉质量和双手握力均与BMD 显著正相关,非肌少症患者发生骨量减少或骨质疏松症是肌少症患者的一半，SMI 每增加1 个SD 骨量减少或骨质疏松症的风险减少37%[32]。因此两种疾病的治疗基本一致。

3.7 肌肉减少症与帕金森病 我国目前帕金森病患者人数约200 万人，肌少症发病率随着疾病分期加重而增加。相关治疗建议提出，随着运动功能下降，可让病人学会一些适应性的功能锻炼方法和策略。但是具体实施极少，消耗大量的人力，资源可获得性低，长期依从性差，效果尚不明确[33]。

3.8 肌少症与老年性痴呆 中国疾控中心对18,137 名≥60岁的老年人的调查研究报告[34]，使用简易精神状况检查（MMSE） 量表，老年人认知异常患病率为10.12%，女性患病率为12.45%，男性7.68%，认知异常患病率随年龄增加而上升。老年性痴呆是老人健康的“第四大杀手”，巴西一项110 例老年人研究显示，高血压和肌少症患者认知功能差[35]。

4 肌少症治疗

当前肌少症治疗主要关注3 个领域:运动康复训练，营养与药物。

4.1 运动疗法 肌肉减少症的病因及病理生理机制目前不是完全清楚，但目前研究已证实缺乏身体活动是其中一个主要原因。因此，运动是获得和保持肌量和肌力的有效途径，运动方式包括主动运动及被动活动，有氧运动及阻抗运动，可以达到增加肌量和肌力，改善运动及平衡能力，从而减少跌倒骨折的目的。

4.1.1 有氧运动 可以采用游泳、慢跑、伏地挺身或借助弹力带等简单器械进行。防止即刻心率增加、血压升高可能引发的心血管疾病[36]。建议有氧运动每周3次，每次20～30 min。

4.1.2 抗阻运动 能够增加肌肉体积及肌肉收缩力，改善心力衰竭患者的亚极量运动耐力。已有研究表明采用有氧运动及抗阻运动相结合的方式可增加运动康复效果。当没有抗阻运动训练所需的特殊器械时，可以采用一些简单易行的方法，如哑铃、杠铃、腿部推举运动和双杠臂屈伸等。

4.1.3 综合性的功能训练 可分为有氧运动及无氧运动，主要训练内容包括肌肉拉伸、肢体灵活性和平衡能力。

4.1.4 器械康复治疗 对运动受限的老年人，可选择水疗、全身振动和功能性电刺激（FES） 等物理治疗。此外，电磁场及超声等应用在肌少症人群的防治也有一定作用，但仍需进一步明确其具体作用机制及适应症。

4.1.5 运动强度 主要判断依据是Borg 自感疲劳等级及靶心率，一般以不感到疲劳为宜，靶心率占最大心率的40%～60%。1 项Meta 分析结果[37]表明，身体虚弱老年人的躯体功能和生活质量能够通过长期中低等强度的运动锻炼得以显著改善；此外，运动锻炼也可以使老年人跌倒风险降低，从而提高老年人运动的安全性和依从性，而老年人的虚弱状态并不能从高等强度的运动中得到改善。但是，Fiatarone等长期研究发现，对于肌少症，甚至96 岁衰弱老人也会从结构性、高强度的抗阻康复训练而明显获益[38]。美国运动医学会（ACSM）建议，每周完成2～3 次力量训练，每次不少于每组8～12 次最大重复运动。50～60 岁才开始力量训练的人和虚弱的个体可以采用略低的负荷，以最大重复次数为10～15 次的负荷为宜[39]。

目前，对于训练的强度和方式尚未统一量化标准，心肺运动试验有助于运动处方的制定。

4.1.6 新的运动康复技术 近几年，一些新的运动康复概念被提出，主要包括：（1）离心运动训练：因能够产生高的力和低消耗的特性，离心收缩适于那些无法进行传统抗阻力量训练的运动损伤患者，能够有效预防损伤、提高快速力量。主要方式包括下楼梯、下坡走、慢蹲、离心功率自行车，目前已经安全有效地应用于临床某些疾病，例如糖尿病、慢性心脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、运动损伤、癌症幸存者、肌肉减少症、神经系统疾病等。研究发现离心运动增加膝伸肌强度和股四头肌体积，增加肌肉的胰岛素样生长因子-1 和编码肌肉生长、重塑和修复的转录体的表达。但是需要进一步优化强度和持续时间，探讨个体化训练方案[40]。（2）等速肌力训练技术：primUsRs 等系统是一种客观、合理以及最优化的训练方法，能够极大地改善患者的肌力，肌张力以及肌肉的容积；适用于股缓解眼、脑卒中后遗症等运动障碍者。提供所有的等长、等张、等速及CPM 运动模式。可进行离心，向心，节律稳定性训练。而且能够进行功能评定，进行全身六个大关节以及手功能训练，作业任务功能训练，强化肌肉任务模拟。根据患者的表现与进展，收集客观数据，制订最佳训练方案，遵循从评估到训练原则，不断优化训练方案。（3）渐进性运动训练 （PRT）：一项文献分析提示，老年患者的肌肉质量、力量及骨骼肌功能可以从渐进式抗阻训练（特别是2～3 次/周高强度训练）和有氧运动中明显获益[41]。国内多数对此项运动方式持反对态度。（4）虚拟现实技术：采用物理治疗加游戏相结合的训练模式能够帮助患者分散来自训练难度的注意力，帮助患者激发潜能，促使他们更加积极主动参加训练，从而探索更多的可能性。目前正在逐渐完善，并且用于上肢关节活动范围、躯干稳定、本体感觉与认知、姿势控制、注意力分配、手眼协调能力和全身关节活动度等训练[42-47]。（5）太极拳：太极拳训练需要下肢各大关节在各个方向上做向心运动或者离心运动，其中融合了肌力及平衡训练。通过太极拳训练，老年人的平衡功能、柔韧性及关节灵活性能够得到改善，心理疲劳得以消除、有效改善焦虑抑郁状态。（6）心肺运动康复：运动训练是心肺康复的核心和最大难点，而心肺运动功能的改善是各项运动康复措施的主要目标和临床终点。对于老年人，尤其是衰弱、冠心病、心力衰竭患者，需要进行运动前心肺运动功能评估、制定合理有效的运动处方、正确实施运动方案，避免可能存在的风险。有氧运动主要增加运动能力、降低次极量运动时的反应性增加的心率、改善心脏舒张功能、降低全因死亡率及住院率和提高生活质量，阻抗运动主要是增加肌肉的力量及耐力，为心肺运动提供基础。

但是上述新兴技术在肌少症患者中的应用尚罕见报道，可能具有巨大潜在临床价值。

4.2 营养疗法 蛋白质是机体肌肉代谢的基本物质，亮氨酸、异亮氨酸等必需氨基酸为促进肌肉蛋白质合成必要成分，因此营养支持对于肌肉减少症患者的康复至关重要[48-49]。老年人摄入蛋白质推荐量不少于1.2 g·kg-1·d-1才能满足营养摄入需求，若存在急性或慢性疾病者，则需提高蛋白质摄入量为（1.2～1.5）g·kg-1·d-1；若存在严重疾病或明显营养不良则需摄入蛋白质2.0 g·kg-1·d-1[50]。

4.3 运动与营养结合2010年国际老年性肌肉减少、恶液质及消耗性疾病学会 （SCWD） 以及2015年中国抗癌协会肌肉减少症营养治疗指南认为，有氧运动可以改善生命质量年。建议将运动（抗阻力及有氧运动均可）与足量的蛋白质、能量摄入结合，作为防治肌肉减少症的关键措施；目前认为，乳清蛋白优于酪蛋白，乳蛋白优于豆蛋白[27]。

4.4 药物治疗 目前暂无以肌少症为适应证的药物，报道的药物包括同化激素、活性维生素D、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、生长激素、生长激素释放肽、 -肾上腺能受体兴奋剂、肌酸、瘦蛋白、一氧化氮 （硝酸异山梨酯）、双胍类、曲美他嗪、 -3 脂肪酸补充剂和-亚麻酸[50]。但是有研究表明给予睾酮治疗会增加心脏事件风险，因此安全性方面还需要进一步观察[51]。肌肉生长抑制素抗体、活化素II 受体配体捕获剂（ACE-031） 等以肌肉为靶点的新型药物尚在研发当中[52-53]。

5 目前存在的主要问题

（一）由于起步较晚，我国老年肌少症诊断标准、患病率、发生、发展特点与主要影响因素尚未明确；虽然有基因、信号通路，细胞因子，激素改变等可能危险因素，但是缺乏一致的早期预警，疗效观察等新的相关生物标记物。（二）现有的肌少症评价方式及预警体系均来源于欧美等发达国家，我国农村与基层的医疗条件不一，在人种、体型、生活方式及文化背景等方面都明显异于白种人，上述欧美指南或共识未必适合于国人，亚洲的共识同样存在上述问题，因此，亟需研究适用于我国基层的肌少症评价方式及预警体系，制定老年人肌少症的筛查和评估方法。（三）现有的预防干预技术为粗线条建议，运动方式、营养、药物等治疗缺乏细则与评价标准。医护人员、老年人及其家庭的肌少症知晓率、主动健康实践率及有效率低下，对运动处方和营养处方的依从性差。（四）对于失能、卧床、智力减退与冠心病、高血压病、高脂血症、糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏病、癌症幸存者、帕金森综合征及其他慢性消耗性疾病等与肌少症共病的特殊人群的预防、康复、治疗等缺少规范。（五）尚缺乏成熟的可以在家庭、社区、机构实施的有效预防干预技术与干预模式。最终结局是缺乏基于我国循证证据的中国老年肌少症诊断与干预共识，严重阻碍着该项事业的开展与进步。（六）最重要的阻碍之一可能来源于患者层面：依从性差是心力衰竭等慢病患者管理过程中普遍存在的问题。HF-ACTION 研究1年随访，运动效果显著不一，最主要的问题是患者依从性差，完全依从的患者仅有38%。提高依从性的方法有：加强宣教、提高患者成就感及自信心、促进实现患者预期结果、改善虚拟与实际设施条件、借助移动医疗设施发展远程教育、建立区域医联体、整合各级医疗护理康复养老资源，促进患者全过程医疗运动康复管理。

6 总结

总之，我国的肌少症防治工作正在起步，基础与临床学家应当从上述的现实瓶颈问题出发，全面、系统认识老年肌少症与常见慢性疾病共病的临床特点、筛查和预警策略、评估方法与评价方式，制定高效的预防干预技术、干预模式，借助移动网络和虚拟现实技术有效提高患者的依从性，加快防治技术推广及效果客观评价。在多中心随机对照研究基础上，制定与发布基于我国循证证据的老年肌少症诊断与干预专家共识。