光动力疗法在头颈部恶性肿瘤中的应用

李艳阳，何华蓉，张梦蓝，李黎波

南方医科大学中西医结合医院中西结合肿瘤中心，广东 广州 510310

光动力疗法（PDT）是一种基于光敏剂、光照等前提条件，对病灶细胞具有杀伤作用的治疗手段，能有效治疗某些疾病、改善患者预后。尤其对于肿瘤患者而言，PDT的出现可能为治疗带来意想不到的效果［1］。相比于传统的手术、化疗、放射治疗等恶性肿瘤治疗手段，PDT具有靶向性强、创伤小、毒副作用弱、可在同一部位重复多次等特点，能保存重要器官功能及美容［2］。联合运用PDT、手术、化疗和放疗，可以起到显著的协同效应，PDT可以在化疗、放射治疗或手术前后使用［2］。目前，头颈部恶性肿瘤主要治疗方式是放疗及化疗，皮肤黏膜损伤及胃肠道反应较大，而PDT治疗体表肿瘤治疗效果更佳，临床上PDT治疗头颈部恶性肿瘤日益增多，治疗效果满意，且较放疗更好地保存重要器官功能及达到美容效果。本文就PDT在头颈部恶性肿瘤治疗中的研究进展做一综述。

1 PDT的作用机制

PDT是指特定波长的光照射在一定的光敏剂后产生的系列化学、物理、生物等反应，以诊断和治疗肿瘤的一种方法［3］。先往患者体内注射光敏剂，一段时间后，光敏剂会特异性地汇聚在肿瘤组织，再予以特定波长的光照照射肿瘤组织，使光敏物质与光照发生光动力作用，从而使肿瘤组织凋亡或坏死。卟啉、氯、菌绿和酞菁等具有适当功能化的四吡咯结构光敏剂已被广泛研究与应用，其他分子结构包括合成染料类如吩噻嗪、squaraine和BODIPY、过渡金属配合物，天然产物如金丝桃素、核黄素和姜黄素等亦在研究与应用中［4］。研究表明，PDT杀伤肿瘤细胞的可能机制有：恶性肿瘤及某些癌前病变比正常组织摄取、存留更多光敏剂，激光照射病变部位，病变组织中光敏剂受激发，周围氧分子生成强活性单态氧，产生细胞毒性作用而引起细胞损伤，细胞器如线粒体、溶酶体及遗传基因等受损，进而引发细胞凋亡或坏死；可引起毛细血管内皮损伤和血管栓塞，病变组织局部微循环障碍，进而导致病变组织缺血性坏死；还可调节机体肿瘤免疫［5］。

2 PDT在头颈部肿瘤的临床应用

2.1 鼻咽癌及鼻窦癌

鼻咽癌是我国南方较常见的恶性肿瘤，好发部位是咽隐窝，常见的病理分型为鳞癌、腺癌，我国以鳞癌多见。由于鼻咽癌解剖位置复杂，部位深，周围神经血管丰富，手术风险较大。目前首选的治疗方式是放射治疗，但放疗对晚期鼻咽癌疗效较差且复发率高。鼻咽癌的化疗全身毒副作用较大。PDT可穿透组织，特异性地作用于肿瘤细胞，对周围组织及神经血管损伤较小，可较好地保留器官功能及容貌。已有学者对PDT早期鼻咽癌展开研究。Kulapaditharom等［6］对13例接受PDT的鼻咽癌病例展开研究，结果表明PDT能够有效控制T1～T2期鼻咽癌，联合PDT和化疗能延长进展期T3～T4期肿瘤患者2年生存时间。

对于晚期鼻咽癌，PDT是一种可行的姑息性治疗方法，对于保留器官功能和容貌具有满意的效果。有研究观察了21例深度小于10 mm（化疗）放疗后局部复发或残留鼻咽癌患者［7］，2年局部控制率为75%，无进展生存率为49%，总生存率为65%；研究结束时，9名患者（43%）无任何疾病迹象，临床状况良好（ECOG评分0），未发现严重不良反应。作者认为PDT治疗深度小于10mm的局部鼻咽癌是有效的，尤其在放疗和手术受到限制的部位，PDT是一种很好的替代治疗方法。另外，Nyst等［8］研究22例PDT治疗的顽固性/复发性鼻咽癌病例后也得出类似结论，认为PDT等待时间及治疗过程短，在门诊局麻下即可进行，是一种合适的、有吸引力的治疗方式。Caesar等［9］对6例接受PDT姑息治疗的顽固性/复发性鼻咽癌病例展开研究，认为PDT是一种非侵入性、简单易操作的治疗方法，可早期治疗姑息性/复发性鼻咽癌，但不适合作为常规治疗方案。PDT治疗早晚期鼻咽癌效果满意，不良反应小，是一种值得考虑的治疗手段。

除鼻咽癌外，鼻窦恶性肿瘤好发的位置解剖结构也比较复杂，在一定程度上限制了治疗方式选择。Succo等［10］观察了15例PDT辅助手术治疗复发性鼻窦恶性肿瘤病例，包括鳞状细胞癌（n=8）、腺癌（n=3）、未分化癌（n=2）、腺样囊性癌（n=1）和放疗诱导肉瘤（n=1），发现5例患者完全缓解，所有患者均无脑脊液漏、脑膜炎、大出血或视力下降等并发症。因此，PDT复发性鼻窦肿瘤亦是相对安全的。

2.2 喉癌

喉癌是头颈部较常见的恶性肿瘤，最常见为鳞状细胞癌，北方地区较江浙地带发病率高［11］，男性较女性多见。手术治疗能够将肿瘤清除彻底，但有较高的术后并发症发生可能性。放疗的优势在于其无需气管切开，喉结构完整保留，治疗效果明显，但术后出现放射性治疗并发症的几率大［12］。在某些CO2激光难以到达的特定解剖位置，PDT治疗早期复发性病变具有理论优势［13］，是近年来早期喉癌的一种新兴治疗方法［14］。有研究分析了45例PDT早期声门型喉癌病例［12］，喉功能改善有效率64.44%（29/45），并发症发生率6.67%（3/45）。常建玉等［15］研究了120例早期声门型喉癌病例，其中联合PDT与小剂量化疗40例，PDT后，患者2年生存率为87.5%，4年生存率为75.0%。另外，Peng等［16］收治了202例经病理证实的Tis-T2N0M0期声门喉鳞癌，其中接受PDT30例，结果显示PDT后3年及5年总生存率均为89.3%，喉保留率86.7%。李黎波等［17］通过研究10例均经病理确诊为喉磷癌病例，发现PDT总有效率达90%，声带癌的完全缓解率为75%，认为PDT喉癌患者耐受好，可保存早中期声带癌患者言语功能及达到临床根治，也可显著改善晚期喉癌病患的生活质量。PDT能治愈声门癌前病变及早期声门喉癌（包括Tis、T1及T2期病变），且能够保留正常组织［18］。

对于晚期喉癌，PDT被普遍认为是一种良好的姑息性治疗手段。认为PDT副作用小、正常组织损害少，喉功能保存完全，生活质量较高，尤其适合高龄或存在手术禁忌的患者［19］。认为随着喉癌开放性手术的减少，PDT将会作为喉癌尤其是声门癌治疗的一个新方式［20］。这些结果都显示PDT能够有效治疗喉癌，且耐受性好，是一种值得考虑的喉癌治疗手段。

2.3 口腔癌

PDT和手术的局部控制率及复发率相似，PDT在治疗局部癌变、手术治疗后或放射治疗后表面复发的患者中具有重要的价值，对于再次手术或再照射会有不可接受的危险性的患者，PDT也有望成为其术后辅助疗法［21］。

Ikeda等［22］研究了8例PDT无转移的口腔鳞状细胞癌病例后认为PDT是治疗口腔鳞状细胞癌的有效方法。Toratani等［23］通过对34例PDT治疗后的口腔浅表鳞状细胞癌分析发现，术后6月30例（88.2%）患者完全缓解，5年总生存率为76.5%，药品不良反应有晒伤和肺泡骨的螯合形成，未见实验室值异常或全身并发症。因此，PDT治疗浅表性口腔癌效果好，不良反应小，是一种治疗浅表恶性肿瘤非常有效的手段，有助于组织保持良好的功能及形态。

此外，唇鳞状细胞癌好发部位独特，扩大切除或放疗可能会导致形态学及功能缺陷。PDT唇癌不仅疗效好，且保存了器官功能形态。Wang等［24］观察5例术后联合局部PDT切除唇部增生和溃疡性鳞状细胞癌病例，1年随访发现唇鳞状细胞癌消失，无唇形态损害、并发症或复发，表明手术联合局部PDT可以减少肿瘤切除体积，对特殊部位肿瘤的治疗有积极作用。有研究回顾分析了15例PDTⅠ期或Ⅱ期原发性唇癌的临床资料，也得出类似结论［25］。主要观察指标为无病生存，次要的观察指标是治疗后的功能和美学结果。经过14月～11年的随访，75%的唇癌最终完全缓解。PDT治疗Ⅰ期和Ⅱ期唇癌的无病生存率可与手术或放疗相媲美，且具有显著的美学功效。

除了唇部肿瘤需切除完全且尽量保存外观形态外，舌基底癌的治疗一直是头颈部肿瘤治疗的一大挑战。一项前瞻性研究评价了间质PDT 21例晚期/复发性舌基底癌患者的效果，发现11例呼吸困难患者中有9例呼吸功能改善，21例吞咽功能障碍患者中有19例吞咽功能改善，13例语言障碍患者中有11例语言能力改善。超一半患者治疗“反应良好”，约1/3患者“反应中等”。即对于晚期/复发性舌基底癌，PDT是一种成功的姑息治疗手段［26］。

另有一项PDT治疗29例头颈部浅表病变如高级别异型增生、原位癌和微侵袭癌的一期临床试验，大多数（n=18）有舌或口底病变。对26例患者测量了病灶StO2和tHb，发现所有患者24月局部对照为57.5%，表明对靶病变的生理特性进行测量，可以确定哪些患者最有可能受益于PDT，这为优化光传输提供了机会，患者将最受益于PDT［27］。

2.4 面部皮肤恶性肿瘤

皮肤基底细胞癌是最常见的非黑素瘤皮肤癌，约占人类皮肤癌的80%，65岁以上老年人发病率最高。PDT最早用于皮肤癌的治疗。既往研究显示，某82岁基底细胞癌男性患者的肿瘤尺寸为0.5 cm×1.5 cm，存在于右下颌角区域13年；PDT术后12月随访没有局部复发，结果表明PDT是一种非常有用的、独立的治疗表面型基底细胞癌的方法［28］。Jerjes等［29］对148例接受了PDT的基底细胞癌患者进行了回顾分析也得出类似结论，认为PDT治疗基底细胞癌疗效显著，发病率和毁容率明显降低。该技术操作简单，一般可在门诊进行，患者对其接受程度很高。

口服vismodegib（一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药物）治疗和PDT是治疗基底细胞癌的非侵入性治疗方法，对于广泛的基底细胞癌患者和不适合手术治疗的患者具有实用价值。学者发现联合应用PDT-vismodegib，患者具有良好的耐受性，不留手术瘢痕，色素沉着也较少，是治疗多发性基底细胞癌安全、有效的方法［30］。

3 展望

综上所述，同手术、放疗、化疗相比，PDT不仅具有创伤小、毒性小、特异性高、靶向性好、消灭隐性癌病灶等特点，在保护容貌及重要器官功能、姑息治疗等方面具有独特的优势。其作为一种新型的恶性肿瘤治疗方法，对早期病变局限的恶性肿瘤可达到局部根治的目标,也可显著提高晚期肿瘤患者的生存质量［31］。但是，PDT也存在穿透性较差的问题，治疗期1月内须避免日光或日光灯照射，以免发生日光性皮炎［32］，注射部位也可能产生炎症，甚至药物过敏反应［3］。

PDT是头颈部肿瘤的有效治疗手段，是一种值得深入研究的治疗方式，但迄今仍缺乏大量临床科学研究及文献报道［33］。目前，纳米医学为癌症的诊断和治疗提供了广阔的前景，纳米颗粒可通过靶向磁性纳米颗粒的研发，提高光动力疗效［34］。针对PDT的限制因素，今后仍须加强研究的方向有：提高光敏剂的体内稳定性、靶向性及光动力效应，进一步降低光毒性；探索价格更低、性能更优的新型光敏剂及PDT光源；进一步提高PDT技术，以达到更好的保存器官功能及美容效果；改善肿瘤内的乏氧环境，保证对活性氧分布与产量的精确监测和分析；进一步探索PDT联合其他方法治疗恶性肿瘤的可能性。