儿童非酒精性脂肪性肝病的危险因素及预防管理

姚诚子，刘自珍，冯 巩，贺 娜，弥 曼

1 西安医学院，西安 710021；2 西安医学院第一附属医院，西安 710021

儿童NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的肝脏慢性脂肪性变的代谢应激性肝损伤，通常发生于18周岁以下的儿童及青少年。NAFLD在全世界儿童中发病率为5.5%～10.3%，其中肥胖儿童在儿童中的NAFLD发病率高达34%[1]。如果儿童NAFLD持续进展，可发展至肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌，甚至肝衰竭。NAFLD相关性肝硬化是年轻人肝移植的主要指征[2]。目前，儿童NAFLD发生的机制尚不清楚。与成人NAFLD相比，儿童NAFLD具有更严重的病态细胞表型[3]。基于此，更应该了解儿童NAFLD发生的危险因素，尽早识别并控制其危险因素，对高危儿童进行筛查，在疾病发生或进展前做好有效预防，降低儿童NAFLD的患病率，减轻家庭及社会负担。

1 儿童NAFLD发生的危险因素

1.1 遗传基因多态性

在儿童NAFLD患病率方面存在种族和族裔差异。相关数据[4]显示,有11.8%的拉美裔儿童、10.2%的亚洲儿童、8.6%的白人儿童和1.5%的黑人儿童存在NAFLD。儿童NAFLD也存在一定的家族聚集现象[4]。

1.1.1 含patatin样磷脂酶结构域3(patatin-link phospholipase domain-containing 3, PNPLA3) PNPLA3是目前儿童NAFLD研究最多的变异基因之一[4]。一项全基因组关联研究[5](GWAS)发现，PNPLA3基因中具有与NAFLD易感性相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)，导致异亮氨酸错义突变为蛋氨酸(I148M)。该基因突变在西班牙裔人群中出现的频率最高，其次是欧洲裔美国人和非裔美国人[6]。研究[5]发现，携带该等位基因患者的肝脂肪含量较不携带者增加了2倍，且该基因突变与肥胖有协同作用，增加了易感患者发生NAFLD的风险。

1.1.2 葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulator protein, GCKR) GCKR是葡萄糖激酶(glucokinase, GCK)的抑制剂。GCK调节葡萄糖在肝脏中的储存和消耗，其活性由GCKR调节。GCKR基因型已被证实对NAFLD的脂肪生成和纤维化进展有调节作用，GCKR rs780094 SNP与NAFLD风险增加相关，亚洲人群中该等位基因发生频率较高[7]。相关数据[8]显示,PNPLA3 rs738409和GCKR rs1260326多态性的联合作用占肥胖儿童肝脏脂肪含量变异的三分之一。

1.1.3 微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)和载脂蛋白C-Ⅲ(apolipoprotein C-Ⅲ，ApoC 3) MTP参与脂质传递功能，对极低密度脂蛋白的组装和分泌起着重要作用。MTP基因通过破坏脂蛋白的组装和分泌影响脂质的代谢[9]。MTP基因存在多种遗传多态性，与NAFLD的发生密切相关，也与年龄、胰岛素抵抗、BMI等因素相互作用，增加NAFLD发生的风险[10]。ApoC3可抑制脂蛋白脂肪酶。在NAFLD患者中，ApoC 3变异可导致血浆载脂蛋白C3浓度升高，甘油三酯清除率降低，脂代谢紊乱[9]。然而，最近对ApoC 3转基因小鼠的一项研究[11]表明，ApoC 3失调并不是导致NAFLD的易感因素。目前对ApoC 3的说法不一，有待进一步的研究。

1.1.4 过氧化物酶体增殖物激活受体辅助激活物1-α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PPARGC1A) PPARGC1A基因编码一种调节氧化应激、脂肪生成和糖异生的蛋白质[12]。该基因多态性与NAFLD的发生有关[4]。一项对781例台湾肥胖儿童进行该基因多态性的评估[13]发现，该基因携带率为68%。59%的儿童为危险等位基因携带者。此外，PPARGC1A在肝脏糖异生过程中也有重要的调控基因[4]如过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)α，也是调节机体肝内脂肪酸氧化的主要物质。饥饿状态下PPARα上调，高脂饮食、高胰岛素血症时PPARα显著下调。

1.1.5 其他基因 在日本人群中[14]，SAMM 50基因(rs 738491、rs 3761472和rs 2143571)、PARVB基因(rs 6006473、rs 5764455和rs 6006611)和GATAD2A基因(rs 4808199)与NAFLD发生显著相关。MBOAT7、TM6SF2SNP与NAFLD的发生相关[15]。遗传性血色素沉着病、自身免疫性肝炎和1-抗胰蛋白酶缺乏也与NAFLD的发病机制有关[4]。

1.2 肥胖 肥胖是儿童NAFLD最常见的危险因素，儿童NAFLD的发病率随着肥胖发生率的升高而逐年升高[16]。肥胖导致体内脂肪酸增加，肝脏脂肪氧化磷酸化导致脂肪分解能力下降，甘油三酯合成增加 NAFLD患病风险。肥胖儿童与非肥胖儿童相比，更容易出现脂肪肝。研究[17]显示，非肥胖儿童每年脂肪肝的发病率约为0.1%，而肥胖儿童中脂肪肝每年发病率达到了1.8%。在超重或肥胖的儿童和青少年中，NAFLD的患病率高达50%以上[18]。

1.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是儿童NAFLD发生的关键机制[18]。在肝脏中，胰岛素通过抑制糖原分解和糖异生来抑制肝脏葡萄糖的产生，并刺激糖原合成和脂肪生成。胰岛素抵抗会导致游离脂肪酸和其他活性氧的释放，增加氧化应激和肝细胞损伤，从而导致NAFLD的发生。

1.4 高糖饮食 小儿饮食特点及偏嗜导致多数儿童摄入糖分较成人明显增高。而高糖饮食不仅与NAFLD的发生相关，而且增加了非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的风险[19]。果糖是水果和蜂蜜中的单糖，也是常用儿童食品中甜味剂的主要成分，过量摄入可促进新生脂肪的生成，内脏脂肪增多，胰岛素敏感性降低，从而导致儿童NAFLD的发生[20]。在一项流行病学研究[21]中，果糖摄入量高的儿童患NAFLD的风险显著增加。

1.5 肠道微生态 肠道菌群失调与儿童NAFLD的发生有关，且这种疾病的发生会受到胆汁酸的影响[6]。肠道菌群失调会导致毒素进入门静脉循环，引起局部炎症，释放炎症标志物，同时影响胆汁酸的分泌。胆汁酸和胰岛素是蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶1/2信号通路的协同配体。在一项对肥胖成人患者的研究[22]中，胆汁酸比值的变化与胰岛素抵抗程度有关。这些研究发现胆汁酸在脂代谢中可能起重要作用。研究[12]表明，继发于肥胖的肠道微生物菌群失调可作为儿童和成人NAFLD病理生理的决定因素。

1.6 精神障碍 精神疾病通常与肥胖、代谢综合征和肝脂肪变性的风险增加有关[23]。这些关联可能是多因素的，涉及饮食模式、生活方式、精神药物的影响和代谢途径的改变。某些以认知和行为障碍为特征的遗传性疾病与NAFLD有关[24]。根据早期的研究报告，唐氏综合征患者易伴有肝脂肪变性。一项意大利研究[25]结果表明，与一般儿童人群相比，患有唐氏综合征的儿童和青少年患NAFLD的风险显著增加。同样，有认知和发育延迟的另外2种罕见的遗传病Alstrom和Bardet-biedl综合征，也与NAFLD的发病率增加和晚期肝纤维化有关[26]。一项大规模的回顾性研究[27]表明，与健康对照组相比，患有自闭症谱系障碍的儿童，患肥胖症的概率是正常儿童的2倍，被诊断为NAFLD的概率是健康对照组的3倍。

1.7 产前环境 产前环境可能是儿童NAFLD独特的诱发因素[6]。研究[28]发现，在糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病母亲的死产婴儿中有79%患有肝脂肪变性，而非糖尿病母亲所生的死产婴儿中有17%患有肝脂肪变性。然而一项对母子配对的纵向研究[29]发现，母亲BMI对肝脏脂肪有影响，但未发现妊娠糖尿病对肝脏脂肪的影响。因此控制孕期母亲的BMI及适当的饮食有利于预防儿童NAFLD的发生。

2 儿童NAFLD的筛查

儿童NAFLD可以通过筛查而发现,给予合理的干预及治疗，从而预防及减慢疾病的进展。

2.1 生化检查 ALT是目前推荐的筛查方法之一，用以早期筛查NAFLD的肥胖/超重儿童。ALT的优点是价格便宜、操作方便，并且在实验室中进行了标准化测量。北美儿科胃肠病、国际肝病和营养学会于2017年更新的儿童NAFLD和NASH的诊断指南[30]中提出：ALT的筛查应以儿童正常的性别上限为依据(女孩为22 U/L，男孩为26 U/L)，而不是个别实验室的正常上限。与成像方式相比，ALT的成本较低，尽管它也有自身的局限性，但仍被首选为儿童NAFLD的一线筛查。

2.2 影像学检查

2.2.1 腹部超声 超声由于其低廉的成本、可用性、安全性，是目前筛查脂肪肝最常用的方法[31]。然而，其结果依赖于操作者的技术水平，在检测脂肪变性方面的敏感度和特异度低，尤其是在肝细胞中有脂肪变性的儿童，故不推荐应用于儿童NAFLD的病情评估[32]。

2.2.2 磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)及磁共振成像(MRI) MRS是一种最直接的基于磁共振(MR)的检查方法，可以将肝脏信号分离成水和脂肪成分，计算脂肪信号的含量[31]。然而，MRS操作时间长，需要熟练的操作人员来正确地进行检查、处理数据和分析结果。由于这些限制，MRS在目前的临床实践中很少应用。与MRS不同，MRI在成人和儿童肝脏脂肪变性的定量评估方面有着更大的应用前景。MRI质子密度脂肪分数是精准和可靠的定量肝脏脂肪变性的方法，已在成人和儿童的肝脏活检中得到验证[33]。但由于其费用昂贵，不推荐常规用于儿童NAFLD的筛查、诊断及病情评估。

2.2.3 瞬态弹性成像(FibroScan) FibroScan评估控制衰减参数已被应用于脂肪变性和纤维化的无创性评估，并被证实与成人NAFLD患者的显著脂肪变性有关[34]。该方法简单，操作时间短，更适用于儿童，但使用指征及效果仍需在儿童中进一步的研究。

2.2.4 CT扫描 肝脏脂肪变性也可通过CT扫描来鉴别。成人和儿科的联合数据[30]显示，CT检测脂肪变性的敏感度为46%～72%，特异度为88%～95%，但由于辐射暴露，通常不用于儿童NAFLD的筛查。

2.3 病理组织学检查 肝活检是NAFLD诊断的金标准。美国肝病研究协会关于NAFLD的实践指南[35]指出：对于怀疑NAFLD的儿童，应在诊断不清楚、有可能出现多重诊断的情况下进行肝活检。但肝活检是一种具有潜在风险的侵入性手术，受成本、侵袭性、准确性和组织学检查主观性的限制。目前不推荐做为儿童NAFLD的常规筛查。

2.4 高危人群的筛查 根据儿童NAFLD发病危险因素及患儿生化、影像学等特征，早期识别儿童NAFLD高危人群，为进一步制订干预及诊治措施具有重要意义。北美儿科胃肠病、国际肝病和营养学会于2017年更新的儿童NAFLD和NASH的诊断指南[30]中推荐：(1)所有9～11岁肥胖儿童(BMI≥第95个百分位)和超重儿童(第85个百分位≤BMI<第94个百分位)且伴其他危险因素(如中心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病前期或糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停或NAFLD/NASH家族史)常规筛查NAFLD；(2)小于10岁伴中度肥胖、有NAFLD/NASH家族史或垂体功能低下者推荐筛查NAFLD；(3)NAFLD患者的一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍等推荐筛查NAFLD。由此可见，如合并糖脂等代谢紊乱疾病的儿童，是儿童NAFLD的主要高危人群；详细采集病史(包括家族史、饮食史)，加强与内分泌疾病、遗传代谢性疾病等多学科的密切合作，是识别儿童NAFLD高危人群重要途径。

3 儿童NAFLD的预防保健

21世纪的医学重心将从仅仅针对“已病”的诊断治疗，转移至对“未病”的健康管理和对“欲病”的有效干预，建立和健全疾病控制三级预防体系，最大限度降低疾病负担[36]。因此，基于公共卫生的三级预防理念[37]，规范儿童NAFLD综合管理策略，并针对各预防阶断提出相应具体实施办法，是阻止这一疾病进展及改善其预后重要手段。

3.1 一级预防 一级预防是在疾病未发生时针对病因所采取的措施。儿童NAFLD基本知识的宣传及讲解，提高认知度，通过控制体质量及推广合理饮食等健康促进措施[30]来对该病的发生加以预防。尤其是具有家族肥胖病史或糖脂代谢紊乱病史者，鼓励进行体育锻炼和合理调整饮食，如减少含糖饮料摄入，增加有氧运动等[6]。

3.2 二级预防 早发现、早诊断和早治疗是慢性疾病二级预防的核心内容。目前对于儿童NAFLD的诊断的金标准是肝组织活检[38]，但因其侵入性特点及不利于持续动态评估病情变化，故临床实际应用较少。借鉴成人NAFLD诊治指南[39]中无创筛查工具，即FirbroScan，并结合生化、影像等特点，早期识别儿童NAFLD高危人群，积极干预，密切随访，将是延缓疾病进展、减少并发症的重要方法。

3.3 三级预防 包括对症治疗和康复治疗。所有患NAFLD的儿童，均应接受生活方式的干预[30]。众所周知，在NAFLD成人和儿童肥胖患者中，体质量减轻能够显著改善代谢和肝脏脂肪变[31]。到目前为止，对儿童NAFLD尚无有效、可靠、安全的治疗方法。基于此，生活方式干预仍然是儿童NAFLD的主要治疗方法[31]，如饮食的改变，避免含糖饮料的摄入，增加中度和高强度的体力活动，并限制看电视的时间。

4 儿童NAFLD的随访

2018年《儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识》[32]建议儿童NAFLD定期随访，每3～6个月检测体质量、腰围、血压、肝功能、血脂、血糖，每半年查肝、胆、胰、脾B超，对伴有肝功能异常的患儿每个月检测肝功能，或根据病情遵医嘱进行随访，并根据实际情况筛查代谢综合征相关终末期器官病变、肝硬化相关并发症以及恶性肿瘤。随访过程中需注意儿童NAFLD的社会心理问题，必要时提供相应的支持治疗。

5 小结

综上所述，儿童NAFLD规范诊治要求临床医生通过早期筛查来识别高风险的儿童，预防并发症，并提供一种多学科治疗方法，强调饮食和体力活动的改变以及父母与家庭的支持。树立以临床管理为中心的理念，寻求筛查效能较高的非侵入性诊断工具和有效地治疗，不断加强社区慢性疾病管理能力，对儿童NAFLD进行系统化、持续化随访，对于降低其发病率，改善其不良临床结局具有重要意义。