新型冠状病毒肺炎引起肝损伤的致病机制及病毒性肝炎肝硬化患者的防护策略

2020-12-13雷偲艺罗新华

临床肝胆病杂志 2020年7期

雷偲艺，彭虹，罗新华

1 贵州医科大学附属医院感染科，贵阳 550001；2 贵州省人民医院感染科，贵阳 550001

2020年2月11日，国际病毒分类委员会将严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染人体后引起的疾病命名为新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)[1-4]。随着疫情的传播，我国已将该病纳入乙类传染病，但按甲类传染病标准进行预防与控制[3]。截至2020年3月 6日21时，累计全球COVID-19确诊病例超过10万例，我国确诊病例数达8万余例，累计报告境外输入确诊病例60例，爆发至今我国治愈康复人数已远大于死亡人数，除湖北省外，多个省市已实现新增病例零增长[5]，但目前国外确诊病例数仍在上升，需提高对输入性病例的防范。病毒性肝炎为肝硬化的主要病因，由于肝硬化患者肝脏微循环障碍、免疫功能紊乱等特点[6]，在疫情期间较普通人群有更高的感染风险。目前我国进入防控的关键阶段，在保质保量做好疫情防控工作的同时如何科学、合理、有效地对肝病患者进行指导、诊治成为需要关注的问题，故作此综述。

1 SARS-CoV-2的特点

冠状病毒广泛存在于自然界，是一类具有囊膜的线性单股正链RNA病毒，与人及动物呼吸系统、消化系统等多种疾病相关。具有很高的突变率和基因重组率，可以跨越物种障碍成为感染人类的病原体[7]。此次在武汉发现的新型冠状病毒以前尚未在人类中发现。SARS-CoV-2属β冠状病毒属，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，遗传序列基因特征与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoV-ZC45)同源性达85%以上[8]。SARS-CoV-2基因组存在两种不同的谱系，分别称之为“L”和“S”谱系，从武汉分离出的27种病毒中，有26种(96.3%)为L型，只有1种(3.7%)为S型[9]。针对2种亚型的特性，目前尚待进一步研究。SARS-CoV-2的传染性强，可能通过呼吸道飞沫、密切接触及高浓度气溶胶传播，对紫外线和热敏感，75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸、氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒[3]。

2 COVID-19引起肝损伤的致病机制

2.1 直接损害血管紧张素转换酶2(angiotensin converting en-zyme 2，ACE2)是一种金属蛋白酶，广泛表达于肺、胃、脾、肠、骨髓、肾脏、肝脏以及大脑中[10-11]，不仅在肺上皮细胞、食管上皮细胞和复层上皮细胞中有高表达，而且在回肠和结肠吸收性肠上皮细胞中也有高表达，提示消化系统和呼吸系统是SARS-CoV-2感染的潜在途径[12]。在早年非典型肺炎的临床治疗中，发现较多病例出现不同程度肝脏受损。病理检查提示轻度非特异性炎症, 多无肝炎典型的临床表现，SARS可能直接损伤肝脏[13]。SARS-CoV-2感染的关键是侵入宿主细胞，有研究[14]以SARS-CoV受体结合域为模板，对SARS-CoV-2受体结合域进行三维建模，发现SARS-CoV-2受体结合域的外部子域接近于SARS-CoV受体，SARS-CoV-2可能与SARS-CoV一样，通过人类ACE2介导的方式侵入细胞内。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[3]中的病理改变，肝脏出现肝细胞变形、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区可见单核细胞及淋巴细胞浸润，由此可推测SARS-CoV-2可能直接引起肝损伤。

2.2 胆管损伤后继发肝损伤胆管作为肝脏内主要管道之一，其细胞占肝脏细胞总数的3%左右，负责将胆汁传输至胆囊及肠道[15]。胆管细胞损伤后会直接造成相关胆管病变，继而导致肝脏的损伤[16]。COVID-19很可能像SARS及中东呼吸综合征病毒一样，通过直接攻击胆管而导致肝损伤，而且胆管还影响着肝脏的免疫功能，这又有可能为免疫系统抗击肺炎带来不利的影响[17]。肝来源的胆汁酸可激发巨噬细胞的炎性反应，也是导致炎性反应风暴的核心机制。因此，可推测COVID-19与ACE2阳性胆管细胞结合可能引起胆汁淤积，进一步激发炎性反应，继而造成肝损伤，甚至是细胞因子风暴，引发脏器衰竭。

2.3 药物性肝损伤药物性肝脏炎性反应可分为免疫性损伤与非免疫性损伤。当药物与体内有效成分结合，形成具有抗原性的新成分时，可引起部分过敏反应并导致免疫性损伤。当机体摄入过量的药物超过肝脏代谢能力或机体药物代谢酶缺乏、酶活性较弱而引起的肝细胞损伤类型，则称为非免疫性损伤。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》诊治中包括“α-干扰素、利托那韦/洛匹那韦、利巴韦林、甲泼尼龙、血必净、阿比多尔、莲花清瘟”等药物，据文献[17-19]报道在COVID-19患者的治疗中可能发生药物性肝损伤，故更应关注药物性肝损伤的发生，谨慎用药。

2.4 炎症反应对于部分重型、危重型新冠患者，易启动全身炎症反应，这可能与病毒激活了机体免疫系统，其发生及强度受到免疫系统复杂调控。T 淋巴细胞亚群在一定程度上能反映机体细胞免疫的状态，研究[20]发现COVID-19患者外周血中CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞数量较正常人明显减少。说明机体免疫系统正在将感染细胞清除，同时T淋巴细胞也在不断消耗，在此过程中可能会产生大量炎症因子、细胞坏死物，导致机体更多器官组织的严重损伤、坏死，包括心肌、肾脏、肝损伤。肝损伤时会引起机体合成功能下降，免疫球蛋白合成降低，从而会减弱机体的免疫功能。

2.5 缺血缺氧性肝损伤由可逆性严重低血压和低氧血症导致肝小叶中央坏死称为缺血性肝炎，而COVID-19患者以呼吸道症状为主要表现，晚期可能会引起呼吸衰竭、全身炎症反应综合征等，持续的低氧状态、休克可能会引起肝脏缺血缺氧，灌注不足，从而引起肝损伤。

3 病毒性肝炎肝硬化患者的特点

病毒性肝炎感染呈世界性流行，其中以HBV、HCV感染者居多，不同性别、年龄、种族人群均对HBV、HCV易感。目前我国慢性 HBV 感染者约7000万例，慢性HCV感染者预估约1000万例[21-22]。肝硬化自然史是从无症状的代偿期过渡到失代偿期，以出现明显的临床症状为标志，最常见的是腹水、出血、脑病和黄疸[23]。为改善患者预后，提供长期较健康的生存周期、提高生活质量，慢性病毒性肝炎需要个体化的医疗策略。一方面，长期规律服用抗病毒药物对于慢性病毒性肝炎患者控制病毒的复制、延缓病情的发展尤为关键，服用周期及计量需根据患者肝功能状况进行剂量调整，同时需监测患者肝功能变化、注意用药之间的相互作用、避免药物引起的不良事件发生。另一方面，由于肝脏功能受损，合成功能障碍，慢性病毒性肝炎患者长期处于营养状况欠佳、免疫力低下的疾病状态，如何获得更好的营养支持，做好个人防护也是慢性病毒性肝炎患者的必修课。

4 肝硬化患者在疫情期间的防护

肝硬化患者由于肝功能受损、肝脏合成功能低下、营养不良以及肝炎病毒的长期慢性感染，可能出现免疫功能异常和多个部位多种病原体的感染[6]，以自发性细菌性腹膜炎、呼吸道感染、肠道感染等为主，需要重点预防。在疫情期间，如何预防感染的出现，成为肝硬化患者诊治防控过程中的工作重点。

4.1 营养支持由于肝脏合成功能障碍，肝硬化患者长期处于基础营养欠佳的状态，在疫情期间抵御感染的能力下降，感染风险增加。可适当补充蛋白质，能量摄入建议30～35 kcal·kg-1·d-1，蛋白质摄入建议1.2～1.5 g·kg-1·d-1，首选植物蛋白。合并肝性脑病患者在治疗过程中可补充支链氨基酸，失代偿期肝硬化或有营养风险者可额外补充维生素及微量元素。同时建议少量多餐，避免长时间饥饿状态，以每日4～6餐为佳[24]。

4.2 合理用药慢性病毒性肝炎以乙型肝炎及丙型肝炎为主，由HBV引起肝硬化常首选强效低耐药药物治疗，如恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦片，疫情期间应注意不能擅自停药。使用富马酸替诺福韦酯患者需定期检测肾功能。目前慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物(direct antiviral agent，DAA)的泛基因型时代。优先推荐无干扰素的泛基因型方案，包括索磷布韦/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦联合达拉他韦等。另外针对不同基因型有特异性治疗方案，均需遵医嘱服药。针对肝硬化失代偿患者不推荐使用含NS3/4A 蛋白酶抑制剂的方案，在治疗期间使用DAA 抗病毒不良事件发生风险极高，若情况允许需及时定期返院随访。目前有研究[25]发现，抗丙型肝炎的DAA：Sofosbuvir、Ribavirin和Remdisivir可用于对抗冠状病毒的新菌株，但具体疗效性及安全性有待进一步研究。对于肝硬化患者可根据病情给予抗炎抗肝纤维化的治疗。常用的抗炎保肝药物有甘草酸制剂、双环醇、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等，常用的抗肝纤维化药物包括安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等[26-27]。

4.3 合理就医肝硬化晚期患者可能存在多个并发症，以腹水、消化道出血、肝性脑病等常见。若必须到医院就诊时，应佩戴口罩及时就近选择可满足需求的、门诊量较少的医疗机构就诊，注意要避开发热门诊、急诊等科室，必须提前做好预约。若病情严重危及生命时可拨打就近医院救护电话，救护车接入医院就诊，期间注意患者与陪护1∶1原则，避免人员过多。肝硬化患者长期处于免疫力低下状态，容易并发感染，若自觉有发热症状时要主动测量体温，若出现发热、咳嗽等可疑症状，应立即就近就医。肝肺综合征作为肝硬化患者并发症之一，临床上以呼吸困难、低氧血症等症状为主要表现，由慢性肝脏疾病引起广泛的肺部血管扩张、氧合功能障碍引起，需与重症COVID-19患者的呼吸道临床表现相鉴别。

4.4 特殊治疗针对晚期肝衰竭患者，可能会使用人工肝支持系统。其原理为暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件。血浆置换是临床最常应用的人工肝治疗模式[28]，目前有研究[29]表明，血浆置换可对常规病变中的炎症因子风暴通过其血浆分离的相关装置对含有大量毒性物质的血浆进行有效分离并弃去，同时补充等量异体新鲜血浆达到清除有害代谢产物、保持内环境稳定的目的。那么对于肝硬化晚期合并SARS-CoV-2感染的患者，或COVID-19继发肝损伤的重症患者来说，血浆置换可以考虑纳入治疗方案。

4.5 合理随访肝硬化患者与大多慢性系统性疾病患者类似，需按周期返院复查，根据复查情况制订下一周期治疗方案，特别是针对抗病毒治疗的患者，及合并并发症的患者。因为疫情原因，可能会影响部分肝病患者的门诊随访，疫情防控期间应尽量满足肝硬化患者个体化治疗的目标，科学制订患者疫情期间的治疗计划，患者可通过网络门诊、微信、电话等方式随访，在医生指导下调整用药方案，减少不必要的外出。

4.6 心理疏导近年来，肝硬化患者的心理健康状态也得到广泛关注。由于长期慢性疾病的影响，患者的生活质量下降，致使患者表现出焦虑、抑郁的状态，疫情期间的长期居家隔离状态也容易加重或诱发患者不良情绪，需要更好的为患者行相关心理疏导，减轻焦虑情绪、消除恐慌、保持心情舒畅，学习科学的防控知识，当身体出现不适时，不要盲目与COVID-19联系起来，怀疑自己患病，加重心理负担。