老年肌少症的综合干预研究进展*

王 欢，张 磊，谭志强，蒋建平，李吉祥

1.成都医学院第一附属医院 老年科(成都 610500)；2.四川省老年医学临床医学研究中心(成都 610500)；3.乐山市人民医院 心血管内科(乐山 614000)

肌肉减少症是Rosenberg[1]于1989年提出的一个术语，旨在引起人们对肌肉质量丧失的关注。肌肉减少症的患病率随年龄增长呈日趋增长趋势，与肌纤维的萎缩和丧失有关。导致肌肉减少症的主要原因是激素的变化(睾酮、雌激素、生长激素的释放减少)、营养不足和慢性炎症，特别是随着年龄增长，久坐不动的生活方式导致肌肉质量减少。肌肉减少症的治疗方案包括营养干预、体育锻炼、药物治疗等。

1 肌少症的定义及分类

肌肉减少症又称肌少症，是与增龄相关的进行性、全身肌量减少和/或肌强度下降或肌肉生理功能减退的一种老年综合征。目前研究[2]认为，肌少症与年龄、营养状态、运动、年龄、骨质疏松等呈相关性，其中，增龄相关的运动能力下降，是老年人肌肉质量和强度丢失的主要原因。越来越多的证据[3-5]表明，肌少症与许多不良健康结果相关，如虚弱、骨质疏松、跌倒率、残疾率、死亡率以及较差的生活质量会增加老年人的住院率。由此可见，肌少症对健康和社会护理成本的影响是巨大的[5]，预防肌少症至关重要。肌少症分为原发性肌少症和继发性肌少症。原发性肌少症即与年龄相关的、排除其他原因引起的肌少症。继发性肌少症分3种类型：1)与活动相关(如卧床休息、固定、创伤/手术后的创伤性肌肉抑制、久坐的生活方式、失调或零重力条件等)；2)与疾病相关(如与心脏、肺、肝、肾和脑的晚期器官衰竭，炎症和内分泌疾病或恶性肿瘤相关)；3)与营养相关的肌少症(如能量摄入不足、胃肠道疾病、厌食症、贪食症等)[6]。

2 肌少症的流行病学

肌少症目前发病率较高，有研究[6]称，即使是保守估计，肌少症目前影响着5 000多万人，并将在未来40年影响超过2亿人。总体而言，年龄在60～70岁的人口中有5%～13%，而年龄>80岁的人口中，高达50%的人口存在肌少症[7]。据报道[2]，在亚洲的发病率为4.1%～11.5%，在社区居住人口发病率1%～29%，在需要长期护理的居民中发病率为14%～33%[8]。还有报道[9-14]称，肌少症在比利时>80岁的老年人群中发病率为12.5%，在日本>65岁的老年人群中发病率为7.5%，在巴西>65岁的老年人群中发病率为4.5%，在德国>70岁的老年人群中发病率为4.5%，在台湾>65岁的老年人群中发病率为7.1%。此外，有流行病学研究[15]推断，相比于本身在20岁状态的男性，60～70岁的男性骨骼肌质量将下降18%，而女性到80岁时将下降27%。据报道[16]，成人50岁以后，腿部肌肉质量下降(每年1%～2%)和力量丧失(每年损失1.5%～5.0%)。综上所述，随着地区不同、人群不同，发病率不尽相同。并且，肌少症的发病率不容乐观，目前已成为亟待关注及解决的老年综合征之一。

3 肌少症的病因及发病机制

肌少症的病因及发病机制非常复杂并且涉及到多个方面。目前研究[2]认为，肌少症与增龄相关的运动减少、神经-肌肉功能减弱、增龄相关的激素变化(睾酮、生长激素等下降)、促炎性反应的细胞因子(如C反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α)、肌细胞凋亡、遗传因素、营养因素(蛋白质摄入不足、维生素D的缺乏)等各个方面相关。正常的肌肉质量和功能有赖于肌肉生长的正调节因子和负调节因子之间的平衡。正调节因子包括骨形成蛋白(BMPs)、脑源性神经营养因子(BDNF)、卵泡抑素(FST)和鸢尾素。负调节因子包括肌肉生长抑制素(TGFβ)、活化素A和B，以及生长和分化因子-15(GDF-15)。这种平衡向负调节因子转变，如向肌肉生长抑制剂的转变，并且与年龄依赖性神经肌肉接头(NMJ)功能障碍相关的C-末端集聚蛋白片段(CAF)的表达增加，以及骨骼肌特异性肌钙蛋白T(sTnT)的增加 ，是肌少症发病机制的主要机制[17]。营养不良常伴随蛋白质的摄入不足，不能满足日常生理需要量，将导致蛋白质平衡下降，向负调节因子转变，从而导致骨骼肌萎缩、肌肉生长受损和其功能下降[18-19]。故蛋白质的补充可改善肌肉老化[20]。运动量减少的生活方式会导致“不健康的衰老”，在这种情况下，肌肉卫星细胞减少，肌原性电位降低，肌肉纤维化增加，肌肉再生损伤加重，从而损害肌纤维的收缩功能。此外，运动量减少还会使肌间脂肪细胞增加[21],脂肪细胞浸润可释放有毒的脂肪酸和脂肪因子，可影响周围肌细胞的分化及功能[20]。

4 肌少症的诊断

根据欧洲老年人肌少症工作组(EWGSOP)诊断标准(2010)[6]:用双能X线吸收测量法(DXA)或生物电阻抗法(BIA)测定肌量,用握力测定肌力,用步速或简易体能状况量表(SPPB)测定功能,每项评分与健康年轻人比较,将肌少症分为3 期, 即前肌少症、肌少症及严重肌少症。2016年亚洲肌少症工作组(AWGS)根据荟萃分析, 将肌少症的诊断标准进行了更新, 推荐各指标的诊断截点为:应用DXA测定的结果, 男性四肢骨骼肌质量指数(ASMI)截值<7.26 kg/m2, 女性<5.45 kg/m2。其中握力诊断参考值更新为男性<26 kg,女性<18 kg为肌力减弱；躯体活动能力测定推荐测量6 m日常步速, 步速诊断参考值由0.8 m/s调整为<1.0 m/s为异常[22]。我国肌少症目前诊断标准参考国外研究结果及国内现有的研究结果而制定：1)先行步速测试,若步速≤0.8 m/s，则进一步测评肌量；步速>0.8 m/s时，则进一步测评手部握力。2)若静息情况下，优势手握力正常(男性握力>25 kg，女性握力>18 kg)，则排除肌少症;若肌力低于正常，则要进一步测评肌量。3)若肌量正常，则排除肌少症;若肌量减低，则诊断为肌少症[2]。肌量诊断阈值:低于参照青年健康人峰值的-2SD，而肌量测定首选DXA。

5 肌少症干预方法

目前肌少症的治疗方法主要为营养疗法、运动疗法和药物疗法。本文将从以下3个方面来分析肌少症的干预方法。

5.1 肌少症的营养干预

越来越多的证据[23-25]表明,均衡饮食(如地中海饮食)与骨骼肌质量和肌少症相关。在肌少症的营养干预中，近年来也强调一些物质摄入，如微量元素的摄入(包括钠、钾、镁、铁、维生素K等摄入)[26]、蛋白质[27]及亮氨酸[28]摄入等。在Beaudart等[26]的研究中，纳入331名研究对象，对肌少症和非肌少症组的研究对象进行评估发现，与非肌少症组相比，肌少症组的微量元素明显减少。2016年，Rondanelli等[29]的研究中显示，同时服用乳清蛋白、必须氨基酸和维生素D,并配合适当锻炼，可以增加骨骼肌的质量及力量。最近的研究[30-32]中提到，地中海饮食富含抗氧化剂，被认为可减少一些骨折的发生，但是否能够影响肌肉骨骼还需要更多的证据支持。地中海饮食主要以坚果、粗粮、水果、蔬菜、瘦肉、谷类、鱼类、乳制品等为代表。地中海饮食不仅能减少心血管事件、2型糖尿病的发生，还能降低癌症患者死亡率[30, 33]。在Craig等[31]提出的关于地中海饮食与儿童、青少年、成年人的骨骼肌健康之间的关系的系统回顾中，发现地中海饮食和肌肉减少症发病率之间没有直接关联，证据表明缺乏研究来了解地中海饮食与各年龄段肌肉骨骼健康之间的关系，且还需要更多的前瞻性研究及证据来支持地中海饮食模式与骨骼肌减少的关系。在Silva等[32]提出的地中海饮食与社区老年人肌肉骨骼功能的关系的研究中认为，地中海饮食可以保护虚弱和功能性残疾，肌少症与虚弱和功能性残疾均有一定联系。但地中海饮食是否能够提高肌肉骨骼健康，仍需更多的纵向研究来证明。在Kelaiditi等[34]提出的女性骨骼肌质量和力量测量与地中海模式呈正相关的文章中表示，地中海饮食在预防与年龄相关的骨骼肌减少方面有潜在作用。该文章在2 570名18～79岁的女性中进行横断面研究，结果表明地中海饮食依从性高者与肌肉结局的测量结果呈正相关。

5.2 肌少症的运动干预

久坐不动的生活方式是导致肌少症的原因之一，而肌无力又会进一步导致活动水平下降，肌肉质量和力量丧失[35]。体育锻炼是减缓骨骼肌质量及功能丧失最好的方式[36]，可以对引起肌少症的基本机制产生直接的有益作用，包括减少炎症、增加卫星细胞和减少脂肪浸润等[20]。体育锻炼包括有氧运动、抗阻训练。抗阻训练是目前认为减缓肌肉减少症的有效干预策略[37]。有氧运动(也称为耐力训练)通过大量的重复使用大型肌肉群，影响线粒体质量和毛细血管密度增加产生能量，从而产生更大的氧气提取和肌肉耐力[37]。抗阻训练主要影响纤维横截面积和肌力[36-37]，通过对中、高阻力进行少量的重复训练，包括各种肌肉群的收缩，以此来影响肌肉的质量和力量。但是抗阻训练对线粒体质量以及毛细血管密度影响不大。在Chen等[38]的研究中，将33例老年肌少症患者随机分为壶铃训练组及对照组，壶铃训练组进行为期8周的训练干预，结果是壶铃训练组较对照组相比，可明显提高握力、肌少症指数和肌肉质量。在Tsuzuku等[39]的研究中，将88名老年人随机分为SRT-BW组和对照组。SRT-BW又称为体重负荷运动，包括下蹲、俯卧撑、仰卧起坐。该研究进行12周干预，结果是SRT-BW组的变化明显大于对照组，腰围、臀围、腹部皮下脂肪厚度下降，大腿肌肉厚度、膝关节伸展强度、髋关节屈曲强度增加。在Chang等[40]的全身振动干预对老年肌少症的骨骼肌质量等效果评价的研究中，将17名老年人进行为期12周的全身振动干预，每周训练3次， 60 min/次。经干预后，老年肌少症的骨骼肌质量、生活质量等均有所改善。综上，无论是壶铃训练、全身振动训练还是体重负荷运动，均是抗阻训练的表现形式。但是目前针对肌少症的训练形式、强度等都需进一步完善。目前研究[20, 36]认为，无论是有氧运动还是抗阻训练，均被认为应该进行有规律训练，且每周至少坚持3次，每次训练30 min以上。

5.3 肌少症的药物干预

目前还没有用于肌少症治疗的药物，临床上所用的药物是改善肌肉质量，延缓肌少症发展。现提出的药物有维生素D、睾酮、血管紧张素转化酶抑制剂、生长激素类药物等。而在De Spiegeleer等[41]提出的一项关于药理学干预改善老年人的肌肉质量、肌肉力量和身体表现的系统评价，纳入了7个系统评价和10个药理干预的文章。囊括了维生素D、睾酮、生长激素、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、血管紧张素转换酶抑制剂、吡格列酮、脱氢表雄酮、联合雌激素-孕酮对肌肉质量的影响，结果发现，只有维生素D(特别是老年女性)和睾酮(临床肌肉无力和低睾酮血清水平的老年男性)，才能在日常临床实践中用于改善肌肉质量、肌肉力量和体能，其余药物在改善肌肉质量、肌肉力量方面的证据质量低。在低剂量的睾酮老年男性中，补充睾酮可以改善肌肉质量和减少脂肪质量。本文着重探讨维生素D及睾酮。

严重的维生素D缺乏与肌肉的疼痛、虚弱有关，目前在肌肉中发现维生素D受体[42]随着年龄的增加逐渐下降。维生素D不仅与肌肉强度有关，还被用于改善Ⅱ型肌纤维萎缩，从而预防老年人的跌倒和骨折[43]，但是补充维生素D3需要700～1 000 IU/d，才能降低19%的跌倒风险[44-45]。2014年，在Beaudart等[46]的1项荟萃分析，包括30个随机对照试验和5 615名参与者，平均年龄为61岁，他们发现补充维生素D对肌肉力量有明显改善，但需要进行其他研究来确定最佳治疗方式，包括药物剂量、给药方式和持续时间等。而年龄≥65岁的老年人在25-羟基维生素D<30 nmol/L时，25-羟基维生素D的补充似乎更能获益。

睾酮如何影响肌肉的确切机制尚未明确，目前研究[47]认为，睾酮的补充有助于提高肌纤维卫星细胞的线粒体面积，促使卫星细胞的数量增加、肌核数量增加。睾酮水平的降低，会被认为导致新陈代谢状态的改变，肌肉和骨骼肌的丧失以及脂肪的增加，从而导致肌少症、肌肉减少性肥胖和虚弱[48]。Storer等[49]补充3年睾酮对肌肉功能和生理功能影响的随机对照试验中，给予睾酮总量在100～400 ng/dL或者游离睾酮为50 pg/mL，健康男性随机服用7.5 g、1%的睾酮或安慰剂凝胶，结果发现，老年男性服用3年睾酮和对照组相比，在爬楼梯能力、肌肉质量和力量方面均有明显改善。虽然现在睾酮作为药物被使用，但是它的一些副作用不可忽视[50]，如红细胞增多症、中风、体液潴留等。

2019年，Yamada等[51]随机对照试验研究中，为研究抗阻运动与营养补充对老年肌少症的协同作用，将112名肌少症患者随机分配为4组：抗阻运动+营养补充组、营养补充组(即蛋白质及维生素D3的补充)、抗阻运动组、控制组。进行12周的干预后发现，抗阻运动+营养补充组增加了四肢肌肉质量。该研究也表明，多因素作用于肌少症患者比单因素作用于肌少症患者更加有效。

综上所述，肌少症是多种因素作用的结果，并非一种原因所致。目前，抗阻训练和营养补充是延缓肌少症最好的方式。关于肌少证综合干预的研究目前不是特别完善，如营养搭配的具体方式，运动的强度及方式，药物的具体补充剂量、方法等。针对肌少症的干预方式有许多争议及疑问，有待于进一步临床研究。可根据研究及早干预肌少症，提高老年人生活质量，从而进一步迎接老龄化社会的挑战。