炎症性肠病合并特殊共患病的研究现状

杨 红，钱家鸣

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院 消化科，北京 100730

近二十年来我国炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患病呈逐渐增多的趋势，疾病由少见病向“常见病”转化[1]。IBD属于免疫类疾病，常和其他免疫性疾病同时存在[2]；然而，依据文献报道和经验提示，IBD患者发生某些非自身免疫性疾病的风险也较一般人群增高，这些共患疾病的发生会干扰临床医生对IBD诊断的判断和治疗方案的选择，影响患者的预后，因此更好的认识IBD的共患疾病很有必要。一般来说，共患疾病与IBD的关系分为以下几种情况：(1)与IBD完全独立存在的疾病；(2)与IBD存在重叠病因基础的疾病；(3)IBD肠道炎症延伸而至的疾病；(4)IBD本身或药物导致的疾病。这些情况错综复杂，互为影响，尤以后三种情况难以鉴别，它们之间界限不清，且有时可以重叠，需要带着仔细而谨慎的临床思维，认真辨识，才能得以抽丝剥茧，并达到精准治疗。而与IBD存在一部分病因基础的共患疾病，称之为IBD特殊共患病，本文将就此进行述评，讨论其定义、发病机制和相关特点，与读者分享，以期望获得对IBD更深入的认识。

1 定义

目前将与IBD相关而非药物所致的，IBD患者发生的多个肠外器官的病变广义统称为IBD肠外表现[3-4]。国外研究[5]报道，有超过50%的患者一生中出现过至少1次的肠外表现，肠外表现包括皮肤黏膜疾病、肌肉骨骼疾病、肝脏疾病、眼部疾病、胰腺疾病、气管肺部疾病、心血管疾病、神经系统疾病，而这些肠外表现发生的机制不一，总体来说有以下几个假设：(1)与IBD存在共同的免疫通路；(2)肠道免疫信号异位表达；(3)独立的一类炎症事件；(4)与IBD存在共同的遗传位点。目前学者普遍认为肠外表现这个概念过于宽泛，不能精准理解IBD有关联的所有共患疾病，有些疾病虽然与IBD存在部分共同的发病基础[6]，但两者发病的独立性比较强，这一类疾病与那些和IBD病程密切相关的疾病在处理中存在差异，最好能够分别定义加以认识。结合经验和国外文献[7]考虑区别IBD肠外疾病的分类如下：(1)与IBD密切相关的肠外表现；(2)IBD相关的自身免疫状态(特殊共患病，两者之间存在部分共同的发病机制，但疾病相对独立存在)；(3)IBD或药物治疗相关的并发症。当然这三种类别有时候可能相互重叠。

以肝胆胰腺疾病举例分析如何进行分类：(1)肠外表现。IBD患者因炎症延伸所致的肠外表现，或两个疾病存在一部分共同机制，两者相关关系密切，互相影响疾病的进程。如原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cirrhosis, PSC)与IBD，研究显示PSC影响IBD的临床特点和疾病演变，如这类IBD患者常具有较高的直肠豁免，广泛结肠炎伴倒灌性回肠炎、发生溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)癌变的几率增高等，PSC合并UC患者较单纯UC患者组织学炎症程度较低，亚临床阶段更长。而合并IBD的PSC患者并发胆管癌的风险也有所增高(0.76/万 vs 0.19/万)[8]。(2)特殊共患病。同一个体同时存在2个或多个疾病，如IBD合并自身免疫性肝炎、肉芽肿性肝炎，目前尚无报道IBD与这两类疾病合并存在会影响相互病程的演变或疾病的特点。疾病之间相互难分主次，相互独立存在，两种疾病存在一部分共同的病因机制。(3)IBD肠外并发症。包括IBD或药物治疗相关的并发症，指的是由于疾病本身导致的合并症或者影响机体代谢发生的继发病变，或者由于治疗IBD药物导致的脏器损伤等。如重度UC高凝状态，发生门静脉血栓；如口服硫唑嘌呤后发生急性胰腺炎；如药物导致的肝损伤等。

2 IBD特殊共患病的流行趋势

在IBD相关的特殊共患病中，受累器官包括血液系统、内分泌系统、神经系统、免疫系统等。分析北京协和医院住院2910例IBD患者中17例发生自身免疫性疾病，36例合并血液系统疾病，4例合并神经系统疾病，2例合并内分泌系统疾病。

IBD合并血液系统共患病包括骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、镰刀型红细胞病、免疫性血小板减少性紫癜等。其中MDS在IBD人群中患病率170/10万～550/10万，高于普通人群(1～10)/10万。彭涛等[9]报道了9例IBD合并MDS患者，IBD治疗后，仍有1例进展为急性白血病死亡，1例死于脑出血。国外报道48例IBD合并MDS患者，仅1例获得病情缓解，5例进展为急性白血病，5例进展为慢性粒单核细胞白血病，9例死亡[10]。这些结果提示，IBD缓解与否对MDS的病情影响不大，而IBD和MDS的治疗对预后都同等重要。

自身免疫系统疾病包括自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、乳糜泻、强直性脊柱炎、银屑病、特应性皮炎，秃头症等。研究[11]显示，自身免疫性肝炎患者中16%合并UC，其中42%的自身免疫性肝炎诊断时发现有异常胰胆管表现，之后一部分患者发展为硬化性胆管炎，出现自身免疫性肝炎和硬化性胆管炎重叠综合征。日本报道[12]UC合并自身免疫性胰腺炎的患病率为0.5%，克罗恩病(Crohn’s disease, CD)合并自身免疫性胰腺炎的患病率是0.2%，高于普通人群。Halling等[13]利用丹麦队列研究报道，IBD患者较对照组相比患自身免疫性疾病的风险增加。其中自身免疫性肝炎患者风险增加7倍，患乳糜泻为6倍，患强直性脊柱炎为5.6倍。

IBD合并神经系统疾病包括多发性硬化，耳蜗前庭综合征、神经纤维瘤病Ⅰ型，其中IBD人群发生多发性硬化的风险为1.5～1.7倍[6]。

3 IBD特殊共患病发病机制

IBD特殊共患病具体机制尚不完全清楚，目前研究显示两者之间存在一部分共同的遗传因素和免疫因素等。

3.1 遗传因素 IBD是具有遗传易感性的疾病，研究发现HLA DR2、DR9和DRB1*0301与UC相关，而DR7、DRB3*0301和DQ4则与CD相关。随着人类基因组学研究进展，采用遗传连锁分析方法[14-15]，发现了CD的第一个易感基因NOD2(现命名为CARD15)，之后共发现了至少200个易感基因。这些基因涉及免疫、自噬、炎症等方面。IBD和一些疾病之间存在共患的风险较一般人群增多，研究[6]显示了这些疾病之间存在着一些共同的遗传位点。如多发性硬化与IBD之间PTGER4、STAT3、IL-2RA、IL-7R、FCGR2A有基因位点重叠。如自身免疫性肝炎易感基因HLA-DRB3*0301与CD相似。原发性胆汁性胆管炎与UC有3个重叠位点，包括ORMDL3、IRF5和MMEL1/TNFRSF14。1型糖尿病与IBD重叠位点，包括PTPN2、ORMDL3、TYK2、FCGR2A。

3.2 免疫机制 1997年，Sartor等提出免疫调节异常在IBD发病中占有中心地位的假说，随后越来越多的学者认为IBD是一种与肠黏膜有关的免疫性疾病。研究显示天然免疫和适应性免疫都参与了IBD发病。适应性免疫中Th1、Th2或Th17反应为主的T淋巴细胞以及调节性T/B淋巴细胞参与IBD发病。其中Th17/IL-23轴在CD发病中具有重要作用。Th17由TGFβ、IL-6、IL-23、IL-1β、STAT3和TNFSF15等刺激所生成，Th17分化后可分泌IL-17A、IL-17F、TNFα、IL-6和IL-22等炎性细胞因子，这些细胞因子可诱导其他细胞产生趋化因子和抗原肽等，介导炎症细胞局部浸润从而导致黏膜组织损伤。调节性T淋巴细胞在IBD患者中明显减少，降低其对炎症控制作用。

IBD与特殊共患疾病中存在一部分共同的免疫机制[6]，如IL-23R通路可以影响白塞病、IBD、强制性脊柱炎。IL-2/IL-21通路可以影响IBD、脱发症、乳糜泻、1型糖尿病、类风湿性关节炎等。调节性T淋巴细胞通路可以影响IBD、自身免疫性肝炎等。

4 IBD特殊共患病诊治策略

当出现IBD和另外一个疾病共存时，诊断方面首先需要重新审视IBD的诊断是否正确，进行如下鉴别诊断：(1)是否是系统性疾病肠道表现；(2)是否是肠道感染表现为肠道溃疡；(3)是否因为系统性疾病应用的药物导致肠道溃疡；(4)是否因为系统性疾病影响凝血机制导致肠道缺血而引起肠道溃疡；(5)其他疾病。以自身免疫性胰腺炎合并肠道溃疡为例分析鉴别诊断：首先需要考虑合并UC的可能；其次考虑是否是IgG4相关肠道受累；另外考虑是否为激素应用合并肠道感染等。

IBD合并特殊共患病时，两者可能相互独立存在，但在治疗时却需要兼顾两者的受益和风险。以IBD合并MDS为例，应用骨髓抑制作用较强的免疫抑制剂要慎重，如慎用硫唑嘌呤、环磷酰胺等药物。而环孢素、沙利度胺等可以考虑。但对于环孢素，还需要关注其在IBD中的治疗地位，环孢素是重度UC的诱导缓解的药物[16]，但对UC维持缓解无效，对CD的疗效欠佳[17]。因此如果是CD活动期患者，建议选用其他对两个疾病皆有疗效的理想药物，如沙利度胺、生物制剂等。这些问题也提示了必须对每一类药物的适应证及不良事件都清楚知晓，才能更好的兼顾两个疾病或多个疾病的治疗，而这时候多学科协作也显得尤为重要。

5 总结

IBD是一类很复杂的疾病，需要给予全方位多角度的关注，如儿童IBD、老年IBD、妊娠IBD，以及IBD肠外表现、并发症、特殊共患病。IBD不仅仅会发生肠道受累，还会出现一些肠外的共患疾病，而这些特殊共患病涉及多类疾病，加大了IBD诊断和处理的难度，也会增加IBD患者的致残率和死亡率，严重影响生活质量。因此临床医师在工作中要不断的积累经验，注意多学科合作，努力提高对IBD的认识，改善患者预后。