软肝化纤丸联合抗病毒治疗对慢性乙肝肝硬化患者肝功能、肝纤维化及免疫功能的影响*

雷金艳 伍喜良 朱 波 贾建伟

天津市第二人民医院中西医结合1科 300192

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的传染性疾病，HBV肝脏组织中持续复制会逐步引起肝细胞外基质成分合成及降解的紊乱，逐步发展为肝纤维化、肝硬化，最终可向肝癌演变。在临床实践中，治疗慢性乙肝肝硬化的关键是抑制HBV复制、延缓肝纤维化进程并降低肝癌发生的风险[1-2]。抗病毒药物在乙肝肝硬化的治疗中处于核心地位，通过抗病毒治疗虽然能够有效抑制HBV复制并在一定程度上延缓肝纤维化进程，但却无法直接作用于肝纤维化的病理进程。软肝化纤丸是具有滋补肝肾、健脾益气、化瘀软坚功效的中成药物，已经在大鼠慢性肝纤维化的治疗中被证实能够改善肝功能、延缓肝纤维化[3]，但关于该药物用于成人慢性乙肝肝硬化治疗的价值尚未明确。为此，本研究以成人慢性乙肝肝硬化患者为研究对象，具体分析了软肝化纤丸联合抗病毒治疗对患者肝功能、肝纤维化及免疫功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2017年6月—2019年9月期间收治的慢性乙肝肝硬化患者90例，入选标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[4]中慢性乙肝肝硬化的诊断标准；(2)HBV-DNA持续阳性半年以上；(3)未接受过抗病毒治疗。排除标准：(1)合并其他类型肝炎病毒感染；(2)肝硬化失代偿期；(3)合并肝癌或其他恶性肿瘤；(4)酗酒者；(5)合并自身免疫性疾病。采用简单随机法将其分为两组，每组45例。观察组：男25例、女20例，年龄34～58岁、平均年龄(43.94±7.62)岁，入组时HBV-DNA定量(1.13±0.16)×103copies/ml；对照组：男26例、女19例，年龄35～56岁、平均年龄(44.17±7.88)岁，入组时HBV-DNA定量(1.07±0.18)×103copies/ml。两组间一般资料的比较无显著性差异(P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组患者均给予恩替卡韦抗病毒治疗，剂量为0.5mg/次、1次/d，同时给予保肝、降酶等对症处理。观察组患者在上述抗病毒及保肝、降酶治疗的基础上加用软肝化纤丸(药物来源：天津市第二人民医院，批准文号：20031202 )，剂量为1粒/次、3次/d。两组均连续治疗6个月，治疗期间每月监测肝肾功能并进行对症处理。

1.3 观察指标 (1)采用酶联免疫吸附法测定透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原N末端肽(PC-Ⅲ)的含量。(2)T淋巴细胞亚群：采集空腹肘静脉血1ml，采用流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞比例，以及CD4+/CD8+比值。(3)血清指标：采集空腹肘静脉血3ml、离心分离血清后采用全自动生化分析仪测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)的含量。(4)两组不良反应情况比较。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0软件录入数据，计量资料采用均数±标准差表示、组内前后比较采用配对t检验、组间比较采用成组t检验，计数资料用百分率表示、用χ2检验分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清肝纤维化指标的比较 治疗前两组血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月时，两组的血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量的比较

2.2 两组免疫功能指标的比较 治疗前，两组患者外周血T淋巴细胞亚群分布情况的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者外周血CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值均较治疗前增加，CD8+比例较治疗前下降，其中观察组上述指标水平变化更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群分布情况的比较

2.3 两组血清肝功能指标的比较 治疗前，两组患者的血清ALT、AST、TBIL含量，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月时，两组的血清ALT、AST、TBIL含量均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清ALT、AST、TBIL含量的比较

2.4 两组间不良反应的比较 观察组治疗过程中出现关节痛3例、恶心纳差4例，对照组治疗过程中出现关节痛2例、恶心纳差5例，两组间不良反应的发生率比较，无统计学差异(P>0.05)。不良反应经对症处理后均消失。

3 讨论

慢性乙肝病程中HBV持续复制可引起肝脏内的肝星状细胞活化，进而通过影响肝细胞外基质成分的合成及降解过程来促进肝纤维化、肝硬化的发生，最终可向肝癌发展[5-6]。在临床实践中，治疗乙肝合并肝硬化的关键是在抑制病毒复制的基础上延缓肝纤维化进程，进而降低肝癌的发生风险。软肝化纤丸是由中药制鳖甲、丹参、莪术、银杏叶、女贞子、黄芪、茯苓、银杏等精制而成的胶囊制剂，方中制鳖甲、莪术、女贞子为君药，可滋补肝肾、软坚散结；黄芪、茯苓为臣药，具有利水渗湿，健脾宁心等功效；丹参、银杏为佐，发挥舒肝利胆、理气通络化瘀等功效；白花蛇舌草为使，与其他诸药联合共达健脾益气、活血化瘀等功效。近年来，也陆续有研究报道软肝化纤丸用于慢性乙肝治疗的价值，但该药物用于乙肝肝硬化患者治疗的报道较少、治疗价值并不明确。

基于此，本研究将软肝化纤丸用于慢性乙肝肝硬化的治疗，旨在发挥软肝化纤丸的护肝作用。在秦雪琴[7]的研究中，在抗病毒药物的基础上使用软肝化纤丸治疗慢性乙肝肝硬化后，患者的ALT、AST、TBIL均明显降低。ALT、AST、TBIL是反应肝功能的实验室指标，慢性乙肝肝硬化患者体内HBV复制未得到控制会使肝细胞持续受到损伤，血清中ALT、AST、TBIL含量明显升高。本研究对肝功能指标的分析发现：2组治疗后的血清ALT、AST、TBIL含量均较同组治疗前降低，并且观察组均低于对照组。这一结果与秦雪琴的研究结果一致，表明软肝化纤丸联合抗病毒治疗慢性乙肝肝硬化能够较单用抗病毒治疗更为有效地减轻肝功能损伤。

在肝纤维化过程中，肝细胞外基质水解和合成的异常会使血清中HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ的含量明显增加[8-9]，进一步分析血清中肝纤维化指标的变化可知：2组治疗后的血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量均较同组治疗前明显下降且观察组均明显低于对照组。以上结果提示软肝化纤丸联合抗病毒治疗慢性乙肝肝硬化能够较单用抗病毒治疗更为有效地减轻肝纤维化。

T淋巴细胞介导的免疫应答紊乱是近年来发现与HBV感染、复制及肝星状细胞活化密切相关的病理环节[10-12]。在HBV感染的过程中，随病毒载量增加CD3+T淋巴细胞总数逐步减少，CD4+、CD8+T淋巴细胞向CD8+T淋巴细胞偏倚并导致CD4+/CD8+比值下降。文中两组患者治疗后CD4+/CD8+比值出现不同程度上升，其中观察组的这一变化更为显著，提示软肝化纤丸联合抗病毒治疗慢性乙肝肝硬化能够较单用抗病毒治疗更为有效地纠正T淋巴细胞亚群紊乱及CD4+/CD8+比值下降。

综上所述，软肝化纤丸联合抗病毒治疗慢性乙肝肝硬化能够较单用抗病毒治疗更为有效地改善肝功能、减轻肝纤维化并调节CD4+/CD8+平衡向CD4+偏移，同时具有较好的安全性、减少不良反应的发生率。