以血糖升高作为首诊症状的Klinefelter综合征一例

李静宜 宋玮 聂毅 李红梅

患者,男，49岁。因“发现血糖升高5年，双下肢麻木1年”于2018年5月19日入院。患者5年前体检发现血糖升高，查空腹血糖16.9 mmol/L，明确诊断为糖尿病，口服二甲双胍、阿卡波糖、瑞格列奈降糖，偶测空腹血糖9～10 mmol/L，餐后2小时血糖8～12 mmol/L。近1年出现双下肢对称性麻木，伴蚁走感，视物模糊，出现泡沫尿伴夜尿增多，为进一步调整血糖入住我院。既往史：患者14年前因职业转变出现性功能减退，性生活频率从10次/周减至3次/周，勃起时间自每次15～20分钟减至每次5～10分钟，未予以重视，之后性功能进一步减退，9年前开始无性生活，无晨勃，阴毛、腋毛少量脱落，伴剃须次数减少，自半月剃须1次减至无需剃须。患者系第一胎、第一产，足月顺产，出生时情况：身长、体重及阿氏评分不详，外生殖器男性表型，无畸形，阴茎长度不详。出生时无窒息史，母亲孕产期未接触特殊化学物品，分娩时母亲29岁。母乳喂养至2岁，适时添加辅食，抬头、坐、爬、站、走路、说话时间与同地区同龄儿无差异。8岁入学，学习成绩一般，体力一般。12岁出现身高突增(2年内身高由150 cm增至170 cm)后平均每年增高5 cm，16岁身高达180 cm。11岁出现腋毛、阴毛生长，12岁睾丸、阴囊增大，14岁出现晨勃、变声及喉结。17岁体重达90 kg。29岁结婚，31岁育1女。无粉尘及特殊物质接触史。入院体格检查：T 36.3 ℃,P 88次/分，R 20次/分，Bp 135/80 mmHg,身高176 cm，体重71 kg，BMI 22.9 kg/m2，腰围92 cm，臀围93 cm，指尖距177 cm，上部量87 cm，下部量89 cm。皮肤细腻，腋毛稀疏，面部无须，上颌牙齿已全部脱落，下颌仅残余6颗牙齿，无腭弓高尖。粗测嗅觉无缺失。甲状腺未触及肿大，心、肺、腹体格检查未见明显异常。外生殖器男性表型，阴毛稀疏，阴茎牵长7.5 cm，左、右侧睾丸容积均约2 ml，质韧。无指短畸形，无通贯掌，双侧肱二、三头肌腱反射减弱，双侧膝、跟腱反射未引出。辅助检查：血、尿、大便常规、肝肾功能、甲状腺和肾上腺皮质功能未见明显异常；糖化血红蛋白(HbA1c)9.2%(<6.5%，括号内为正常参考值范围，以下相同)，空腹胰岛素138.3 pmol/L(17.8～173.0 pmol/L)，C肽1.47 nmol/L(0.37～1.47 nmol/L),100 g馒头餐后2 h胰岛素426.6 pmol/L(90.0～1 730.0 pmol/L),C肽2.52 nmol/L(1.85～14.70 nmol/L)；总胆固醇(TC)5.36 mmol/L(≤5.18 mmol/L),甘油三酯(TG)2.16 mmol/L(≤1.70 mmol/L),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.80 mmol/L(≤3.37 mmol/L),尿白蛋白3 008 mg/d(<30 mg/d)，尿总蛋白4 010 mg/d(<150 mg/d)；卵泡刺激素(FSH)43.56 IU/L(1.5～12.4 IU/L),黄体生成素(LH)36.48 IU/L(1.7～8.6 IU/L),泌乳素(PRL)190.3 mU/L(86.0～324.0 mU/L),雌二醇(E2)18.64 pmol/L(95.00～223.00 pmol/L),孕酮0.434 nmol/L(0.600～4.500 nmol/L),睾酮1.74 nmol/L(10.00～28.00 nmol/L),血钙2.35 mmol/L(2.11～2.52 mmol/L),血磷1.27 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L),25(OH)D36.9 μg/L(15.0～38.0 μg/L);头颅核磁共振检查结果示脑实质多发缺血灶，脑白质脱髓鞘，老年性脑改变；腹部超声检查结果示轻度脂肪肝，下肢血管和颈部血管超声结果示动脉粥样硬化伴多发斑块形成；生殖器超声示双侧睾丸萎缩，左侧大小约2.1 cm×0.7 cm,右侧大小约1.8 cm×0.8 cm；骨密度检查结果示全髋部位与正常同性别年龄人群骨峰值标准差(T值)：﹣2.86;眼底检查结果示非增殖期糖尿病视网膜病变；双下肢肌电图检查结果示神经传导的速度减慢，潜伏期延长；直立倾斜试验结果阳性；染色体测定为47，XXY。入院诊断：Klinefelter综合征，继发性骨质疏松，2型糖尿病，糖尿病周围血管病变，糖尿病周围神经病变，糖尿病非增殖期视网膜病变，糖尿病肾病G1A3,高脂血症。入院后给予二甲双胍1 000 mg早、晚口服联合西格列汀100 mg每日1次，并补充维生素D和钙。治疗2周后血糖水平逐渐改善，空腹血糖6.2 mmol/L,餐后2小时血糖8.3 mmol/L。治疗1个月后，患者病情好转要求出院，门诊给予肌注十一酸睾酮(125 mg每月1次)治疗，治疗2个月后体力好转，肌力增加，性欲无改善，血糖水平未见进一步下降，降糖药物剂量无变化。

讨 论

Klinefelter综合征又称先天性曲细精管发育不全综合征，是一种性染色体异常疾病，该病患者多有1条或几条X染色体，是引起原发性睾丸功能减退的常见先天性疾病，在男性人群中的患病率为0.2%，最常见的核型是47,XXY[1-2]。该病患者睾酮水平降低，FSH及LH水平增高，临床表现为女性性征突出，睾丸小，性功能低下及不育。Klinefelter综合征患者糖尿病的患病率可达15%以上，发病风险较正常人群明显增高，平均发病年龄为30岁，且血糖不易控制[3]。Klinefelter综合征引起糖尿病的机制尚未明确，既往认为降低的睾酮水平通过炎症因子和脂肪因子能导致胰岛素水平上升[4]。国内外多项研究推测Klinefelter综合征存在皮下胰岛素抵抗，延迟胰岛素由皮下向血液的吸收过程，从而导致糖代谢紊乱[5]。此外相关研究发现，糖代谢正常人群使用促性腺激素释放激素(GnRH)治疗后会导致糖代谢紊乱，因此GnRH水平异常可能是导致糖代谢异常的另一重要原因[6]。本例本患者补充雄激素后糖代谢未见进一步改善，进一步说明睾酮水平降低不是引起糖代谢异常的唯一促动机制。腹型肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗等多种因素可共同加重糖代谢异常。本例患者糖尿病病程短，合并糖尿病肾病G1A3、糖尿病周围血管、糖尿病周围神经和糖尿病非增殖期视网膜病变，血管病变重，多次出现黑矇及意识丧失，长程视频脑电图检查结果正常，肾脏病理检查结果支持糖尿病肾病诊断。Klinefelter综合征合并糖代谢异常有多重因素参与其中，其易发生糖尿病大血管和微血管并发症，严重影响患者生活质量，更需早期强化管理。

Klinefelter综合征患者睾酮水平降低，促性腺激素水平升高，雄激素与骨代谢关系密切[7]。睾酮缺乏是导致男性骨质疏松症最主要的原因之一，体内雄激素水平低下可引起破骨细胞活性增强，减少降钙素的分泌，并使1,25(OH)2D3合成受损，导致骨密度降低。本患者为中年男性，Klinefelter综合征未得到及时诊断和治疗，骨密度逐渐降低。考虑为长期雄激素缺乏所致骨质疏松。若早期发现并诊断Klinefelter综合征，积极给予雄激素补充治疗，辅助补充钙剂及维生素D，对早期改善患者的预后至关重要。

Klinefelter综合征患者通常为无精子症、精子量极少或严重的少、弱、畸形精子症表现，曾被认为多是不育。但在少数病例中，其部分生精小管组织可见完整的生精过程及成熟精子。后来研究发现少部分患者可表现为隐匿精子症或少精子症，并有自然受孕产生子代的报道[8]。本例患者性功能逐渐减退，31岁育1女，曾考虑为嵌核型Klinefelter综合征，但染色体测定为47，XXY，后续研究需患者完善亲子鉴定等进一步明确。

患者以血糖升高作为首诊症状，经仔细询问病史、体格检查及完善实验室检查后诊断为Klinefelter综合征和骨质疏松，但患者自然受孕且产生子代，较为少见。Klinefelter综合征与糖代谢密切相关。本例患者补充雄激素后肌力增加，但性欲和糖代谢无明显改善，也有研究显示类似结果[9]，具体原因还有待深入研究。此外本例患者病例资料还提示仔细询问病史及系统的体格检查对疾病的早期发现和治疗至关重要。