糖尿病早期视网膜神经变性

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是最常见的视网膜血管病。目前DR主要以视网膜血管变化进行临床分期。但视网膜诸多细胞在检眼镜可见的视网膜微血管异常之前，可能已经发生变性及功能改变，如：对比敏感度降低、多焦视网膜电图(multi-focal ERG,mfERG)潜时(闪光开始到波峰或波谷出现的时间)延长、色觉及微视野检查结果异常等。在动物实验模型中，视网膜神经细胞凋亡可在诱导糖尿病后1个月发生；在眼底检查未达DR诊断标准的人类糖尿病患者中，也可见类似的视网膜神经节细胞丢失[1]。在一项无DR糖尿病患者为期4年的随访中，视网膜以每年0.54 μm的速率进行性变薄，且伴随功能的改变[2]。这些证据均提示糖尿病患者未发生糖尿病视网膜神经变性(diabetic retinal neurodegeneration，DRN NDR)前已发生。

视网膜神经节细胞是凋亡率最高且受影响最早的细胞[3]。然而，在外核层和视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞中也观察到凋亡率升高[4]。此外，除了细胞凋亡，视网膜神经性变性的另一个特征是神经胶质细胞活化[5]。糖尿病视网膜发生神经变性过程中，高血糖的毒性作用和谷氨酸水平升高可能起了重要作用[6]。但是，单独的神经毒性因子的水平并不能决定DRN的存在与否，而是神经毒性因子和神经保护因子水平的失衡起了决定性作用[7]。

一、色素上皮细胞

RPE细胞是一层六角形细胞，被夹在bruch膜与视网膜感光细胞之间，从视盘边缘到锯齿缘，每眼RPE细胞在400～600万个；细胞大小形状各不相同，直径16 μm(后极)～60 μm(周边部)。视网膜色素上皮细胞顶部都有微绒毛与感光细胞外节相连接；每个RPE细胞上有45个光感受器细胞，数量大致恒定。基底部有基底膜与bruch膜相连与脉络膜毛细血管紧密结合，形成脉络膜毛细血管-玻璃膜-视网膜色素上皮复合体。

视网膜电图(ERG)是一种通过测量视网膜响应光刺激的电活动来评估视网膜功能的方法。ERG中c波主要对应于RPE单元信号。糖尿病啮齿动物中c波的幅度减小。在小鼠中，糖尿病发作后2周，尚未检测到光感受器功能障碍时即可见c波明显减小。提示RPE损伤是DR发展的早期事件[8]。

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Müller细胞跨越整个视网膜厚度最多，并与视网膜血管和视网膜神经元紧密接触。糖尿病大鼠高血糖发作后4周，检测到Müller细胞谷氨酸-天冬氨酸转运体(GLAST)显着功能障碍。在链脲佐菌素诱导的糖尿病13周后，该转运蛋白的活性降低了67%[28]。这可能是由于Müller细胞中氧化诱导的谷氨酸转运蛋白抑制导致。基于最近的研究结果，氧化应激和Müller细胞中谷氨酸-天冬氨酸转运体(GLAST)分子功能障碍存在正反馈机制；一方面，在Müller细胞中氧化诱导的GLAST分子功能障碍显着促成糖尿病视网膜中谷氨酸稳态的破坏。另一方面，Müller细胞GLAST分子功能障碍可能增加糖尿病视网膜的氧化应激水平[29]。

在成熟视网膜中，分化的小胶质细胞主要分布在视网膜内层，如神经纤维、神经节细胞和内外丛状层；在内核层分布较少。静息态的分化小胶质细胞不断运动、伸展、收缩和扫描微环境的改变，以便于做出迅速反应[31]。小胶质细胞被认为是高血糖早期信号的第一个检测器[32]。

RPE功能受损可能导致RPE细胞形态的改变。糖尿病大鼠视网膜的电子显微镜成像显示RPE中断，RPE细胞的丢失和变性。许多RPE细胞发现含有形态改变的细胞器，如：胞核皱缩或卵圆形核，扩张和减少的内质网，细胞膜折叠和黑素体分布的改变[16]。

此外，近年来许多DR早期在RPE细胞中合成的分子被陆续发现。这些分子可能影响DR的发展。其中，又以生长抑素[17]、促红细胞生成素[18]和载脂蛋白A1(apoA1)[19]似乎特别令人感兴趣。未来它们可能开辟DR的新治疗策略。

二、光感受器细胞

光感受器变性的原因可能是：①糖尿病的高血糖和低胰岛素血症的直接影响，减少了光感受器中胰岛素信号传导途径中的某些神经保护性因子。②机体在糖尿病环境下，巨噬细胞和单核细胞的吞噬活性受损，RPE细胞吞噬功能也可能受到影响。使有毒的光氧化产物聚集在光感受器的外节，导致光感受器变性。③RPE具有重要的营养功能，可分泌多种生长因子，包括色素上皮衍生因子，睫状神经营养因子和转化生长因子-β，不能排除糖尿病大鼠RPE细胞的这种功能受损导致光感受器变性可能。④糖尿病脉络膜毛细血管层，滋养感光细胞的血管病变也应该被考虑。早在小鼠糖尿病诱导后10周就存在亚临床血管改变，如脉络膜血流变化和自身调节受损。在人类糖尿病患者中，可以通过光学相干断层扫描检测到脉络膜厚度的减少，并伴有毛细血管变性和退化。因此，脉络膜微血管改变可能也有助于糖尿病视网膜光感受器细胞变性[22]。

光感受器细胞也是DRN中主要受影响的细胞类型之一。光感受器细胞在糖尿病早期主要是功能受损，如对比敏感度和视网膜电图的异常、获得性色觉障碍等[21]。形态学上，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠在糖尿病发病后4周出现少量的感光细胞凋亡，此后光感受器细胞凋亡数量逐渐增加; 到了24周，外核层厚度急剧减少。糖尿病大鼠模型中，在细胞凋亡导致视网膜变薄之前，已经显示出视网膜光感受器细胞外节变性的迹象和视蛋白表达模式的变化[22]。这些变化伴随着RPE细胞形态的改变。

视网膜光感受器细胞分为视锥及视杆细胞，是视网膜中最丰富的细胞类型。光感受器细胞是中枢神经系统中代谢最活跃的神经元，至少含有75%的视网膜线粒体[20]。主要由脉络膜循环滋养，是视网膜细胞中的主要代谢需求者。感光细胞功能独特，主要捕捉光子使膜电位超极化，引发突触神经递质的缓慢释放，从而使视网膜获得分辨外界影像的能力。

三、视网膜神经胶质细胞

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少突胶质细胞和星形胶质细胞的有丝分裂前体从脑的室管膜下生发层迁移到视神经中[24]。在视神经局部有丝分裂后，星形胶质细胞通过视网膜中央血管系统迁移到内层视网膜。并在迁移过程中包裹覆盖视网膜血管，把视网膜的外胚叶组织和血管的中胚叶组织分开隔离。因此，视网膜星形胶质细胞的分布与视网膜血管的存在和分布显着相关，几乎完全位于内核层及内丛状层中；视网膜的血管化区域可见丰富的星形胶质细胞，而无血管区域不含星形胶质细胞[25]。

在正常和病理血管形成过程中，星形胶质细胞是血管内皮生长因子(VEGF)的主要产生者之一[26]；星形胶质细胞为神经细胞轴突提供神经营养和机械支持，但它们的主要功能是维持血-视网膜内屏障。在损伤或疾病中，他们能够上调编码细胞因子、趋化因子和补体级联元件的各种基因的表达，损害血-视网膜内屏障的完整性并促进视网膜变性[27]。

糖尿病可对RPE细胞功能产生一系列影响：①高血糖通过人视网膜上皮细胞(ARPE，RPE细胞的自发永生化系)中蛋白激酶C-氧化应激信号通路，介导蛋白激酶B通路激活，下调葡萄糖转运体-1(GLUT-1)，由GLUT-1负责响应视网膜不同代谢需求的诱导型葡萄糖转运能力受损[9]。②高血糖也通过降低Na+/ K+-ATP酶的活性降低驱动跨细胞转运的电化学梯度，电化学梯度的破坏将损害视网膜的营养供应并阻碍代谢废物的去除；还可通过破坏视网膜下隙的离子环境影响视网膜神经元功能[10]。③高血糖本身也可以破坏RPE细胞间紧密连接[11]。④间质视黄醇结合蛋白(IRBP)是存在于视网膜光感受器细胞外基质(IPM)和RPE细胞内体中的大型糖蛋白，IRBP的下调是人类糖尿病视网膜中的早期事件，可能会导致视黄醇转运的变化，并与视网膜神经变性相关[12]。⑤此外，还观察到高葡萄糖浓度下，色素上皮衍生因子(PEDF)在人RPE细胞中表达下调[13]。

Müller细胞不能及时吸收和清除谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)，使糖尿病大鼠视网膜内谷氨酸累积。谷氨酸在细胞外积聚导致离子型谷氨酸受体过度活跃，引起在突触后神经元不受控制的细胞内钙响应并最终导致细胞死亡。此外，有些研究表明谷氨酰胺合成酶活性降低，谷氨酸转化为谷氨酰胺的过程随之降低。这些结果与糖尿病患者玻璃体中谷氨酸增加至潜在神经毒性水平的报道一致[28]。

糖尿病慢性低炎症状态导致毛细血管通透性增加，随后细胞因子，晚期糖基化终产物和氧化应激显着升高[33]。高血糖及氧化应激等导致血-视网膜屏障功能障碍，炎性细胞因子[(如IL-1，IL-6，γ-干扰素(γ -IFN)和肿瘤坏死因子- α(TNF- α)]和高血糖在糖尿病视网膜传播时，小胶质细胞可被激活为活化状态，以增殖、形态改变、免疫反应和迁移变化为特征[34]。在激活过程中，小胶质细胞开始增殖并改变其形态，由长而薄的分枝状态变为阿米巴状态[35]。活化的视网膜小胶质细胞释放包括谷氨酸、蛋白酶、白三烯、IL- 1β、IL-3、IL-6、TNF-α、VEGF、淋巴毒素、巨噬细胞炎性蛋白1(MIP-1)、基质金属蛋白酶(MMPs)、和其他活性氧(reactive oxygen species ,ROS)等物质，这些分子对视网膜神经节细胞有不同程度的的毒性，损伤神经细胞和毛细血管周细胞和内皮细胞，引起神经细胞功能障碍等一系列病理改变[36]。

此外，DR特征性的降低抗氧化活性分子的水平，如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶(SOD)等[14]。维生素C的运输也受到损害[15]，从而限制了RPE细胞的抗氧化防御能力，导致抗光氧化作用受损，形成由氧化应激诱导的视网膜组织损伤。

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小胶质细胞是一群自我更新、相对长寿的先天免疫细胞。它们起源于中胚层骨髓祖细胞，自胚胎发育晚期和出生后期从外周迁移至视网膜，并在成熟视网膜中分化为分枝小胶质细胞[30]。是骨髓起源的中枢神经系统巨噬细胞。是支持神经元存活的神经营养因子的重要来源。

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四、视网膜神经节细胞

神经节细胞为视网膜第三级神经元，分为通-神经节细胞和断-神经节细胞。一个视锥细胞连接通-双极细胞和断-双极细胞，并连接相应的通-神经节细胞和断-神经节细胞。视杆细胞与此稍有区别，各级神经元间不呈现一一对应关系。视杆、视锥细胞电流传输途径不同：视杆细胞→通、断-双极细胞→无长突细胞→通、断-神经节细胞；视锥细胞→通、断-双极细胞→通、断-神经节细胞。

视网膜包含两个广泛的神经胶质细胞群：大胶质细胞以及小胶质细胞。大胶质细胞包括Müller细胞和星形胶质细胞。视网膜神经胶质细胞不仅是被动的支持细胞，他们也能主动的改变神经元的活性。胶质细胞感受神经元活性并直接联系内层视网膜血管系统而改变血流。早期糖尿病视网膜病变的小鼠模型中，糖尿病4周时Müller细胞和小胶质细胞的密度显着增加；在周围毛细血管和远周边视网膜中，星形胶质细胞的数量在4周时显着减少；在高血糖2周时观察到血-视网膜内屏障的渗漏[23]。

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神经节细胞不但有通-神经节细胞和断-神经节细胞，还分为大小两种。较小的神经节细胞分布在黄斑中心凹区域，反应较柔和而缓慢，轴索止于外膝状体的小细胞层，司精细视力和色觉。较大的神经节细胞均匀地分布在整个视网膜，反应较相位性和迅速，轴索止于外膝状体的大细胞层，司黑白视觉、运动感觉、立体视觉。

几种啮齿动物的糖尿病模型早在高血糖发作后5周(大鼠)[37]或10周(小鼠)[38]就证实了视网膜神经节细胞的凋亡。在没有发现视网膜血管改变或仅有轻度NPDR的糖尿病患者为期4年的随访中，神经纤维层厚度(0.25 μm/年)和神经节细胞层+内丛状层厚度(0.29 μm/年)存在显着的渐进性丢失[2]。

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人视网膜的免疫组织化学研究表明糖尿病患者视网膜神经节细胞中Bax，caspase-3和caspase-9的表达增加[39]。此外，神经节细胞和内核层的少数细胞中细胞凋亡分子Bad、细胞色素c和凋亡诱导因子(AIF)的免疫染色增加；抗细胞凋亡分子环氧合酶-2、蛋白激酶B和MCL-1的表达在糖尿病患者视网膜中没有改变。这些研究一起表明糖尿病患者视网膜神经节细胞的凋亡，是导致神经纤维层厚度减小的主要原因[40]。除细胞凋亡外，在糖尿病中，视网膜神经节细胞存在树突的结构重塑，包括总长度，密度和末端数量的增加。这些变化仅局限于大神经节细胞，并且不存在于任何类型的断-神经节细胞中。在人视网膜[41]和链脲佐菌素(STZ)大鼠[42]中均观察到神经节细胞出现类似的形态变化，这些改变可能影响某些神经节细胞亚型的功能。

五、展望

随着近年来对DRN的研究深入，现在广泛认识到糖尿病引起视网膜血管病变和神经病变。最近的数据也表明DRN可视为糖尿病眼部损害的一种主要表现形式，是DR的关键组成部分。糖尿病患者早期视网膜细胞的丢失可能与以下几个方面有关：①由几种代谢途径(例如蛋白激酶C和晚期糖基化终产物的形成)引起的高血糖的毒性作用不仅引起视网膜微血管的循环紊乱，也增加了活性氧的产生导致视网膜神经元的氧化损伤。②胶质细胞功能障碍导致细胞外空间谷氨酸积累、视网膜生产的神经保护因子的不平衡。③炎症相关的病理改变如：糖尿病导致血-视网膜内外屏障完整性的丧失，其最初表现为血管通透性的增加和血-视网膜屏障的渗漏，导致视网膜中细胞外液成分不能控制。在糖尿病慢性低炎症状态下，炎性细胞因子在高血糖环境下通过血-视网膜屏障进入视网膜，小胶质细胞激活，活化状态下的小胶质细胞产生谷氨酸、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和促炎细胞因子(如IL-1β，IL-6，IL-12和TNFα)。其最终激活半胱天冬酶，加剧视网膜中的细胞凋亡。

研究区位于滇东高原和滇西横断山脉结合部位、建水盆地绵羊冲水库东南侧。如图1中蓝线区域所示，北侧为仙人洞富水块段，南侧为团结水库，东侧和西侧为地表水分水岭，是一个相对独立的水文地质单元。研究区大面积出露地层为第四系(Q4)松散层，厚度约为22～25 m，岩性为冲、洪积粘土、砂土，为孔隙含水层；而深层是岩性为灰岩和白云岩的泥盆系中统(D2dn)地层，为岩溶含水层。两套地层之间水力联系紧密，可概化为统一的含水体系。松散层含水层主要接受大气降雨补给，地下水径流较快，以蒸发排泄为主；岩溶含水层主要接受大气降雨补给及松散层入渗补给，地下水总体上自北东向南西径流，最终流入水库或民用井抽水进行排泄。

综上所述，我们可以考虑糖尿病视网膜微血管病变和神经变性可能存在以下3种关系：(1)微血管病变是神经变性的结果;(2)神经变性是微血管病变的结果；(3)二者相互独立。由于多项证据显示神经病变发生在微血管病变之前，故微血管病变是神经病变原因的可能性较小。在一系列研究中，Bearse 等人发现多焦点视网膜电图(mERG)检测的潜时(峰时)局部异常可在12个月后预测局部视网膜病变[43]。似乎微血管病与神经病变的发生并不是相互独立的事件。目前尚缺乏研究证实神经变性是微血管病变的原因这一提法，期待更多研究深入糖尿病视网膜微血管病变和神经病变之间的关系，为DR的预防和治疗提供新的思路。