肺间质纤维化合并肺气肿的影响因素分析及其风险预测评估模型的建立

张威，聂秀红，杨强，李艳

(首都医科大学宣武医院呼吸与危重症医学科，北京100053)

肺气肿是指终末细支气管的弹性减退，出现肺容积的增加和充气，临床特征主要有乏力、咳嗽、盗汗和胸闷等，严重时可出现呼吸衰竭[1-2]。肺间质纤维化是一种慢性进行性间质性肺疾病，临床主要指肺间质受损时，成纤维细胞分泌胶原蛋白对肺间质进行修补导致的肺纤维化[3]。肺气肿和肺间质纤维化分别属于阻塞型和限制型肺疾病，其病理改变、影像学特征和临床表现等不同[4-5]。有学者将这两种疾病作为一类独立的疾病，命名为肺间质纤维化合并肺气肿，诊断该病的重要依据为胸部高分辨CT[6]。肺纤维化合并肺气肿的患者常合并肺动脉高压，存在严重的通气、换气功能障碍，临床表现主要有逐渐加重的呼吸困难和反复出现的下呼吸道感染等，预后往往较差，给患者及其家属带来沉重的经济负担，严重影响患者的生活质量[7-8]。因此，肺纤维化合并肺气肿与单纯肺间质纤维化的临床特征和影响因素存在差异。本研究旨在分析肺间质纤维化合并肺气肿的影响因素并建立列线图风险预测评估模型。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年12月于首都医科大学宣武医院就诊的71例肺间质纤维化合并肺气肿患者作为观察组，选取同期收治的104例单纯肺气肿患者作为对照组。肺气肿以及肺间质纤维化的临床诊断标准：①胸部高分辨CT检测显示肺气肿，边界存在清晰的低密度区，薄壁或无壁，双上肺可能产生相应的多发肺大泡；②胸部高分辨CT检测显示肺间质纤维化，下肺野以及周边为主的蜂窝影或网格影，肺结构被破坏，出现支气管扩张，伴或不伴磨砂玻璃影、实变影。排除标准：①过敏性肺泡炎、结缔组织病、结节病、职业性肺尘埃沉着病；②药物相关性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎、肺郎格汉斯组织细胞增多症、肉芽肿性多血管炎、淋巴管平滑肌瘤病、肺泡蛋白沉积症；③传染性疾病；④心功能不全、恶性肿瘤、出血性疾病；⑤临床资料不全者。

1.2方法及检测指标 ①收集两组患者的临床资料，包括性别、年龄、体质指数、吸烟史、高血压、糖尿病、反流性食管炎、慢性肾脏疾病。②所有患者入院后均进行肺功能测定、血气分析。采用肺功能测定仪(日本捷斯特公司生产，型号：HI101)或多导生理仪(美国BIOPAC公司生产，型号：MP160)测定肺功能相关指标，包括第一秒用力呼气量占预计值百分比(percentage of forced expiratory volume in first second as predicted，FEV1%pred)、用力肺活量占预计值百分比(percentage of predicted forced vital capacity，FVC%pred)、第一秒用力呼气量与用力肺活量之比(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity，FEV1/FVC%)、肺总量占预计值百分比(total lung capacity of the predicted，TLC%pred)、残气量占预计值百分比(residual volume of the predicted，RV%pred)、潮气量占预计值百分比(tidal volume of the predicted，VT%pred)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide of the predicted，DLCO%pred)]。采用血气分析仪(美国koehler instrument公司生产，型号：SH138-iSTAT)测定患者的动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)。

2 结 果

2.1两组患者基线资料比较 两组患者性别、年龄、体质指数、高血压和糖尿病比例比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者有吸烟史的比例低于对照组，有反流性食管炎和慢性肾脏疾病的比例高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2两组患者的肺功能相关指标及静息状态下PaO2比较 两组患者的FEV1%pred、FVC%pred、RV%pred和PaO2比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者的FEV1/FVC%、DLCO%pred低于对照组，TLC%pred、VT%pred高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的肺功能相关指标及静息状态下PaO2比较

2.3肺间质纤维化合并肺气肿的危险因素分析 为确定肺间质纤维化合并肺气肿的独立危险因素，以吸烟史(是=1，否=0)、反流性食管炎(是=1，否=0)、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred为自变量，肺间质纤维化是否合并肺气肿为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，吸烟史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred为肺间质纤维化合并肺气肿的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 肺间质纤维化合并肺气肿的多因素Logistic回归分析

2.4预测肺间质纤维化合并肺气肿列线图风险模型的建立 本研究基于吸烟史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred肺间质纤维化合并肺气肿的独立危险因素，建立预测风险的列线图模型，见图1。采用计算机模拟重复采样法(Bootstrap 法)对列线图模型进行内部验证，原始数据重复抽样1 000次后采用校正曲线和ROC曲线评估模型的预测效果，其中校正曲线显示趋近于理想曲线，C-index为0.853(95%CI0.817～0.889)，见图2。应用ROC曲线分析列线图模型预测肺间质纤维化合并肺气肿发生风险，AUC为0.879，见图3。

Points：分值；Smoking history：吸烟史；Reflux esophagitis：反流性食管炎；FEV1/FVC%：第一秒用力呼气量与用力肺活量之比；TLC%pred：肺总量占预计值百分比；VT%pred：潮气量占预计值百分比；DLCO%pred：一氧化碳弥散量占预计值百分比；Total Points：总分；Risk of CPFE：发生肺间质纤维化合并肺气肿的风险

Actual diagnosed CPFE(proportion)：实际肺间质纤维化合并肺气肿发生率；Nomogram-predicted probability of CPFE：预测肺间质纤维化合并肺气肿发生率；Apparent：实际值；Bias-corrected：贝叶斯校正；Ideal：理想值

ROC：受试者工作特征曲线

3 讨 论

肺间质纤维化是一种进行性、原因不明的纤维化间质性肺炎，肺部是主要病变部位，其特征为细胞外基质过度生成、肺泡上皮细胞丢失和永久性肺泡衰竭[9-10]。老年人属于易感人群，临床特征主要有日益严重的胸憋、呼吸困难、气促和反复发作的呼吸道感染，有些患者可能患有肺动脉高压[11]。由于肺间质纤维化的异质性，其预后往往难以判断。肺气肿是肺间质纤维化的常见合并症，影响肺间质性纤维化的病程与预后，病因比较复杂，可由粉尘、吸烟或长期吸入有害气体等原因引起，也可由支气管哮喘、慢性支气管炎或广泛性支气管扩张等肺部疾病导致，发病率和死亡率较高[12]。肺间质纤维化合并肺气肿是一种以上肺气肿和下肺叶纤维化为特征的临床疾病，其分布具有空间差异性且同时发生肺间质纤维化和肺气肿[13-15]。肺间质纤维化合并肺气肿的临床特征包括劳累时的严重呼吸困难、肺功能异常、气体交换严重受损、运动时低氧血症[16]。肺间质纤维化合并肺气肿不仅影响患者的生活质量，还给患者及其家属带来沉重的经济负担。因此，分析肺间质性纤维化合并肺气肿的影响因素，对肺间质性纤维化合并肺气肿的预防和治疗具有重要作用。

肺间质纤维化合并肺气肿又称为肺间质纤维化合并肺气肿综合征。其被认为与吸烟史有关，男性患者吸烟频率较女性高，且老年男性肺组织可能会出现老化，易感性将大大增加。吸烟可能引起支气管炎症、管腔狭窄以及阻塞，将会导致肺泡内的空气不能及时排出，留在肺泡中使压力增加，引起肺泡破裂或扩张等[17]。也有研究发现，烟雾可能趋化中性粒细胞在靶部位聚集，激活蛋白酶，促进蛋白降解，在肺组织发生炎症的情况下引起肺气肿，进而可能破坏肺组织，而修复肺组织需要大量分泌细胞外基质与胶原，最终导致肺间质纤维化[18]。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，吸烟史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred为肺间质纤维化合并肺气肿的独立危险因素(P<0.05)。由于反流性食管炎引起的长期微量吸入酸性胃液或碱性肠液，对肺组织反复的损伤刺激，增加了肺组织发生纤维化的危险。王利玲等[3]研究发现，吸烟及反流性食管炎是肺间质性纤维化合并肺气肿发生的独立危险因素，本研究结果与上述研究一致。肺气肿和纤维化均会减少正常功能的肺泡毛细血管单位的数量，从而有效减小气体交换表面积，肺间质纤维化合并肺气肿综合征患者有严重的气体交换异常，表现为一氧化碳弥散量的严重减少[19]。

列线图是建立在多因素回归模型基础上、将多个临床指标整合、由不同长度线段组成、用于预测某一临床结局的可视化图形[20]。本研究根据筛选出的6项独立危险因素(吸烟史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred)建立了肺间质纤维化合并肺气肿的列线图预测模型。使用人员可根据患者各项危险指标情况选择对应线段端点，向上对评分轴做垂直线得到单项评分值，即吸烟史为83分，反流性食管炎为52分，FEV1/FVC%≤70%为80分，TLC%pred>80%为19分，VT%pred>70%为39分，DLCO%pred≤80%为99分。将各项评分值求和统计总分并在总分轴找到对应分值点，再向下对风险预测轴做垂直线即可得出肺间质纤维化合并肺气肿的预测发生率。医务人员可以此来筛查高风险患者并采取针对性的防治对策。

综上所述，吸烟史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred是肺间质纤维化合并肺气肿的独立危险因素，建立的列线图预测模型具有良好的精准性和区分性。