乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的免疫抑制剂与抗病毒治疗进展

2020-12-11韦玮

北方药学 2020年11期

韦玮

(蒙自市人民医院肾内科，云南蒙自 661100)

HBV-GN即由乙型肝炎病毒(HBV)感染后导致的肾小球炎性病变，属于继发性肾小球肾炎之一，其中HBV感染为直接或间接诱因，HBV-GN的发病机制复杂，现阶段医学研究[1]认为，本病的发生与病毒感染、遗传、免疫损伤等相关。现就HBV-GN的基本特点与临床治疗相关进展进行分析。

1 HBV-GN基本概述

现阶段全球范围内HBV感染者约有4亿人，HBV感染者群体基数直接影响着HBV-GN发病率，以儿童、成年男性为主。免疫因素、病毒直接作用等是HBV-GN的主要发病机制。HBV感染人体后，会产生各类抗原及抗体，上述免疫相关物质在循环过程中会形成免疫复合物，其中有部分免疫复合物存在致病性，而于肾小球沉积时，会直接引起免疫损伤。HBV感染者除却会出现肝细胞功能受损外，HBV也会对肾脏细胞造成影响，于肾脏靶细胞原位表达HBV抗原诱导的自身免疫。而HBV感染后，会直接造成肾小球细胞的感染，有医者对部分HBV感染者进行了研究[2]，从肾小球系膜细胞内提取HBV，显示其增殖速度显著提高，即HBV会诱导肾小球系膜细胞的增殖。同时HBV侵袭人体后，也会直接导致相应的免疫耐受与免疫缺陷。

HBV-GN的病理类型与原发性肾小球疾病具有高度一致性，我国HBV-GN成年患者以肾病综合征常见，部分进展为终末期肾病的患者需要接受血液净化治疗以维持生命。HBV-GN儿童患者则以膜性肾病常见，以微量蛋白尿为主要表现，也有少部分患儿会出现高血压、肉眼血尿等症状，自发缓解率高，且预后普遍较好。

2 HBV-GN的临床诊疗

2.1 HBV-GN的临床诊断

临床确诊HBV-GN的两个首要依据是血清HBV标志物呈阳性，且在肾脏组织中可见HBV或相关抗原，确诊为肾小球肾炎且排除原发性或其他因素继发的肾脏疾病[3]。但在HBV-GN的实际诊断中发现，HBV-GN患者发生HBV抗原假阳性、HBV-GN无法有效检出的情况较为常见，增加了临床诊断难度。而伴随临床研究的深入，HBV-DNA这一指标被纳入HBV-GN诊断中，通过HBV-DNA水平的检测，能够有效反应其在机体的复制水平，而这与机体肾损伤情况存在较为显著的相关性。肾脏损伤标志物之一即蛋白尿，尿微量白蛋白这一指标也逐步应用于本病诊断中，在反应肾脏损害情况、评估抗病毒效果方面具有一定价值。

2.2 HBV-GN的临床治疗

现阶段尚缺乏HBV-GN治疗相关的指南，目前针对本病的治疗须结合患者个体化情况开展，如患者年龄、合并症、肾功能、病理分型及分期、血清HBV标志物等，针对性开展免疫抑制剂、抗病毒、干扰素等治疗，以改善症状体征、缓解肾脏损害进程、降低并发症风险等为主要目的，患者多需要长期接受针对性治疗。

2.3 免疫抑制剂治疗

HBV-GN属于继发性免疫复合物性疾病，患者肾脏组织中可检测出免疫复合物，故而免疫抑制剂在本病患者中极为常用，但这类药物使用过程中须严格控制给药时间，连续使用超12个月是HBV再激活的主要独立危险因素，将会增加各类并发症的风险，危及患者生命安全。目前激素是最为常用的免疫抑制剂，以糖皮质激素常用，但临床研究显示[4]，单一激素给药应用于HBV-GN的效果欠佳，且易出现肝损害情况。除激素外，来氟米特、他克莫司等较为新型免疫抑制剂在临床的应用也逐渐增多，宋江庆[5]对部分乙型肝炎病毒感染的膜性肾小球肾炎患者开展了联合给药，即他克莫司联合泼泥松片与恩替卡韦治疗，结果显示治疗总有效率达80%，且尿蛋白定量、白蛋白等指标均显著改善，在抑制HBV复制、改善肾功能方面的效果突出。

2.4 抗病毒治疗

目前，临床针对HBV-GN的治疗以抗病毒干预为主，已有大量研究证实其在缓解病毒复制增殖及抗原水平、降低尿蛋白、缓解病程进展方面的效果确切。干扰素-α、核苷类似物等已被FDA批准应用于HBV感染者，两者效果存在一定差异，前者在HBV抗原转阴方面的效果更为突出，后者则能够有效降低HBV-DNA水平，长期给药的安全性较高。

2.4.1干扰素-α

过去有医者将本药应用于乙型肝炎病毒相关性膜性肾病患儿中，在改善肾功能、缓解蛋白尿方面的效果突出，近年来干扰素-α在HBV-GN患儿中的应用逐渐增多，治疗安全性较高，也有部分医者发现，在干扰素-α治疗HBV-GN时，成人患者中的应用效果要优于儿童。

2.4.2核苷类似物

目前应用于HBV-GN的核苷类似物的种类较多，主要包括①拉米夫定：是首个批准应用于抗HBV病毒的核苷类似物，在我国临床诊疗中应用广泛，价格较为低廉，且治疗HBV-GN的效果突出，其应用于本病患者中，在降低HBV-DNA水平、缓解蛋白尿方面的效果突出。②恩替卡韦：目前本药属抗HBV的一线用药，具有肾毒性小、耐药风险低等优势，效果要优于拉米夫定。有研究[6]对部分HBV-GN患者实施了恩替卡韦治疗，结果显示治疗总有效率达93.33%，疗效显著，而结合近年来相关研究资料发现[7]，恩替卡韦应用于HBV-GN患者的治疗总有效率多在85%以上，且在改善肝肾功能、降低尿蛋白水平、促进HBV-DNA转阴方面的效果确切。③替诺福韦：本药常用于对拉米夫定等药物耐药的患者中，而这类药物发生耐药性的风险较低，恩替卡韦、替诺福韦应用于HBV-GN患者中，连续给药治疗在抑制HBV-DNA复制增殖方面的效果突出，但治疗总有效率对比未见显著差异。核苷类似物较为常见的毒副反应即肾毒性，故而临床诊疗中替诺福韦给药时，须结合患者具体肾功能水平进行用药剂量的调整，以提升临床用药安全性。目前，随着药学水平发现，已有新型替诺福韦应用于临床，如替诺福韦艾拉酚胺，其在提升抗病毒效果、降低全身毒副反应方面的效果更为突出。④替比夫定：与拉米夫定相较，本药的耐药风险低且抑制HBV复制的效果好，临床用药中显示，本药对肾功能具有一定的保护效果。

3 HBV-GN的中医治疗

在中医学中，本病属于“黄疸”“水肿”“臌胀”等范畴，以腰膝酸软、腹胀、水肿、乏力、面色晦暗、大便溏稀等为主要表现，而脾肾阳虚是本病的主要病机，以本虚标实为主，其中本虚多为脾肾，标实则以肝郁、痰湿等为主，在中医治疗中须在辨证基础上实施对症治疗，如湿热蕴结者，临床治疗需以清热燥湿为主，临床常用茵陈五苓散。气滞湿阻者治疗以疏肝健脾为主，五苓散、柴胡疏肝散等较为常用。有医者认为[8]，HBV-GN患者病毒复制增殖处于活跃期时，临床治疗需以活血化瘀、清热利湿等为主，结合具体辨证分型针对性给药。而处于病情缓解期的患者，治疗则以益肝补肾、健脾扶正等为主。