正常眼压性青光眼视盘区血管密度变化及其与青光眼临床分期的相关性△

李汉林 仇雪梅 梁瀛 潘曈 彭志优 周琼 裴重刚

正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma,NTG)是一种病因未明的严重高致盲性眼病，发病隐匿，诊治困难，一旦患者自觉症状明显时视野损害已相当严重，其特点在于眼底和视野出现特征性青光眼损害，而眼压始终保持正常的一种临床状态。近年来NTG的发病率在我国呈逐年上升及老龄化趋势[1]，60岁以上老年人青光眼发病率为4.8%；其中61%为NTG[2-4]，对于NTG的防治研究工作显得尤为重要。光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一种近年发展起来的新型无创血管成像技术[5-8]，能以高分辨率显示和量化视盘的微血管结构，可定量测量视盘及其周围视网膜的血管密度，是目前检测青光眼视盘局部微循环的新方法，国内外对NTG视盘OCTA表现的观察和研究目前还比较缺乏。因此，本研究利用OCTA观察NTG视盘区血管密度的改变以及探讨其与NTG临床分期指标的相关性，一方面有助于加深对NTG发病机制和病理变化的理解，另一方面通过定量指标的测量评估病情的严重程度，同时评价OCTA作为一种新的无创性血管成像技术在NTG诊断和随访中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料前瞻性病例对照研究。收集2019年1月至2020年5月在我院眼科确诊的30例NTG患者，其中男15例、女15例，年龄(60.17±6.32)岁；同期选择30位年龄、性别、体质量、血压及受教育程度匹配的健康志愿者为对照组。本研究获得医院伦理委员会批准，遵守赫尔辛基宣言，所有研究对象均签署知情同意书。所有受试者均进行详细的病史采集、眼科常规检查、前房角镜、中央角膜厚度、眼轴、超声生物显微镜、OCTA、眼底照相及电脑视野检查等。NTG组入选标准：未经抗青光眼药物治疗双眼24 h眼压均小于21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；前房角开放；特征性的青光眼视盘损害；与视神经损害一致的典型青光眼性视野丢失；无引起视盘、视野改变的其他眼病和全身疾病。NTG组按照改良HAP(Hodapp-Anderson-parrish)系统进行临床分期以判断NTG的临床严重程度[9]：0期：视野平均缺损(mean deviation,MD)值为0～<0.01 dB；1期(早期)：MD值为-0.01～-6.00 dB；2期(中期)：MD值为>-6.00～-12.00 dB；3 期(进展期)：MD值为>-12.00～-20.00 dB；4期(严重期)：MD值为>-20.00 dB；5期(终末期)：Humphrey视野检测未检测到归因于中央暗点的视野或与NTG相关的视敏度小于20/200。根据改良HAP系统，NTG组分期情况如下：0期 1例，1期 6例，2期5例，3期7例，4期9例，5期2例。

1.2 方法

1.2.1 OCTA扫描视盘区本研究中所有对象均使用OCTA(Optovue.Inc.Fremont,CA,美国)血管成像系统进行4.5 mm×4.5 mm的Angio Disc标准量化程序对视盘区域进行扫描。检查均在上午9点至11点期间进行，检查前12 h不能摄取咖啡因，均由同一位经验丰富眼科医师完成。被检者保持坐位，下颌置于下颌托上，额头顶住额靠，被测眼凝视内固视灯，检查者通过监视屏对被检者的注视和扫描情况进行调整，每次扫描需要在3 s内完成图像采集。扫描程序选择视盘高清血流成像模式，以视盘为中心，范围4.5 mm×4.5 mm进行扫描，获取视盘区域血管分布情况。根据信号强度值确定血管图像质量，当信号强度值小于50时需重新扫描或排除该受试对象，无运动伪影、玻璃体漂浮物的高质量图像才能被选入分析。使用设备自带软件自动测量分析得到视盘区测量范围内血管参数[10]，像素标准比在0.9～1.0的区域代表视盘大血管(即视网膜动静脉)，小血管(即视网膜毛细血管)为0.7～0.9，无血管区为0.0～0.3，其余代表毛细血管间隙[11]。本研究所用OCTA参数为4.5 mm×4.5 mm扫描范围内的血管面积所占扫描面积的比例(即视盘区域血管密度)，包括大血管密度(%)、毛细血管密度(%)、全区域血管密度(%)、毛细血管间隙密度(%)和无血管区密度(%)，以此来观察和评估NTG视盘区域血管密度和结构损伤情况。

1.2.2 电脑视野检查数据采集与临床分期采用Humphrey-750i型自动视野计进行检查，所有受检者均由同一名经验丰富的操作者指导完成。所有受检者均有一次以上的自动视野检查经历，以排除视野学习效应所造成的误差。检查前24 h停用一切影响眼压及瞳孔的药物，先在暗室中适应5～10 min，自然瞳孔状态下接受检查，调节工作台及下颌托高度，指导受检者自然直立端坐位，下颌置于下颌托，前额紧贴额靠，处于舒适自然状态。注意操作前使受检眼获得最佳矫正视力，如有屈光不正者将矫正镜片放于受检眼前矫正视力后再行视野检查。检测方法采用SITA-Standard统计分析策略，并选用III号白色视标，背景光亮度31.5 asb，刺激时间0.1～0.2 s。每个视野检查鼻侧30°，颞侧及上下方各24°的中心76个检测点。固视丢失率<20%、假阳性率<15%、假阴性率<20%认为结果可靠，所有检测位点实际上所检测得到的阈值平均数与同年龄正常组平均数之间的差值显示整个视野比正常平均偏离多少，即为视野MD值，按HAP系统对NTG进行临床分期。

2 结果

2.1 两组间一般资料和视野检测指标对比两组间研究对象年龄、性别、体质量、血压、受教育程度、眼压比较，差异均无明显统计学意义(均为P>0.05)，而最佳矫正视力、视野MD比较，差异均有统计学意义(均为P<0.001)(见表1)。

表1 NTG组与对照组一般资料和视野检测指标的比较

2.2 两组间OCTA扫描视盘区血管密度参数的对比两组间OCTA各血管密度参数分析显示，NTG组大血管、毛细血管和全区域血管密度较对照组均显著降低，差异均有统计学意义(均为P<0.01)；而其毛细血管间隙密度和无血管区密度均显著高于对照组(均为P<0.01) (见表2、图1)。

表2 OCTA检查NTG组与对照组视盘区各血管密度参数比较

图1 OCTA检查两组视盘区血管密度图 A：NTG组；B：对照组

2.3 NTG组视盘区血管密度参数与青光眼临床分期的相关性分析NTG组视盘区血管密度均与其临床分期具有相关性(r大血管=-0.357、r毛细血管=-0.965、r全区域血管=-0.643、r毛细血管间隙=0.538、r无血管区=0.706，均为P<0.001)，其中视盘区毛细血管密度与临床分期具有最强正相关性(r=0.965，P<0.001)，而视盘区大血管密度与临床分期具有最弱相关性(r=0.357，P<0.001)(见图2)。

图2 NTG组视盘区血管密度参数与青光眼临床分期的相关性分析

3 讨论

NTG是一种慢性、进行性视神经损害的高致盲眼病，作为一种特殊类型的青光眼，NTG的早发现、早诊断一直是其防治工作的重点与难点，临床上多数患者就诊时已出现不可逆的青光眼性视神经病变。目前对其病因及发病机制尚未完全清楚，国内外对NTG的有效诊断及病因争议颇多，没有形成统一标准，对于NTG特征性视神经损害的主要因素，除病理性眼压升高外，不少学者提出了血管缺血学说。随着眼部血流测量方法的飞速发展，青光眼患者眼内血流减少的发现为青光眼血流异常学说提供了可靠的证据支持，也逐渐得到临床学者们更多的关注与研究。目前利用OCTA进行形态学研究作为新兴技术已成为现在影像学研究的热点，以其无创、敏感、客观、准确、可重复性好等优点被用于青光眼的研究中，因此利用OCTA可以精确显示眼底组织形态、结构细微变化，用于研究NTG视盘血管特征性结构改变，从而发现NTG患者与正常人之间的差异，用于寻找早期NTG患者解剖结构上的变化，并分析NTG视盘区域血管密度与青光眼临床分期的相关性，有利于更好地认识疾病的本质，可以作为探讨NTG早期诊断和分析NTG内在病理改变的有效工具。

近年来，许多学者认为青光眼的进展与血液灌注的变化有关，随着OCTA 的问世，为复杂眼部血管系统的研究提供了新的可靠工具。目前国内外关于此方面的研究对象均选择开角型青光眼患者，而本研究采用OCTA对30例NTG组患者和30位匹配的健康对照组志愿者进行眼部视盘区域血管密度扫描检查。OCTA能够在短时间内获得视盘和视网膜的血管影像，与传统的OCT相比，OCTA的分辨率更高、扫描速度更快，同时具有实时和无创性检查的优势，通过特殊测量软件可定量测量视盘及其周围视网膜的血管密度，是目前检测青光眼视盘局部微循环的新方法，使得更早一步发现青光眼成为可能[12-15]。本研究结果显示，与对照组相比，NTG组视盘区域血管密度明显下降，并且随着病情进展而加重，提示随着疾病的加重视盘周围血管密度和全区域血管密度均逐渐减小，有研究显示随着疾病的加重视网膜深层血管密度也减小[16-20]，提示该处血供不足，视神经营养匮乏，功能逐渐缺失，结果也提示高眼压并非影响青光眼的唯一因素，血管功能改变可能是青光眼视神经损害另一个独立的危险因素。在NTG组视盘区域血管密度检测参数与青光眼临床分期相关性分析中，视盘区毛细血管密度显示出最强的相关性，提示作为评价NTG视盘损伤和疾病严重程度的指标，视盘区毛细血管密度可能会更加准确，由此我们推测,反映NTG视神经结构变化的指标与视盘毛细血管密度应该存在某种对应关系，对视盘毛细血管密度的观察及追踪记录可预测及评估NTG早期的视盘结构损伤并监测病情的进展，对于指导用药、是否手术及术式的选择均有重要的参考价值，可开启NTG评估的新模式。在我国，该技术的应用还处于初级阶段，目前尚无视盘区毛细血管密度的正常参考值，检查过程中众多因素会影响结果的准确性和可重复性，研究样本量小，缺乏对NTG患者动态研究等均存在一定局限性，需要在今后的临床研究中增加样本量，进一步加强规范和去除不利因素，以获取更可靠的结果。

综上所述，OCTA可方便无创监测NTG视盘结构和功能变化，成为探讨NTG患者的病理生理基础的一种新的研究方法，NTG视盘结构参数的改变与其临床分期具有良好的相关性，可以作为潜在无创严重程度的疾病指标，有望为NTG临床早期诊断、干预治疗及预后判断提供无创影像学诊断支持，在NTG的诊断和随访中均具有重要意义。