低氧微环境下内质网应激及相关疾病

2020-12-10张梦雨贺雨洁

新农民 2020年23期

张梦雨，贺雨洁

（西北农林科技大学，陕西咸阳 712100）

1 内质网应激

1.1 内质网结构和功能

内质网是真核细胞才具有的细胞器，存在于细胞质当中，外形如同囊腔和细管，内部连通，隔绝细胞质基质。内质网是细胞膜系统的一部分，外部连接细胞膜，内部连接细胞核外膜，同时连接细胞中的各种结构，使之成为一个整体。内质网最主要的功能是合成蛋白质，并且对蛋白质进行加工和运输，同时内质网还具有脂类合成、解毒和钙池的作用[1]。

1.2 内质网应激

内质网应激指的是在低氧、蛋白糖基化障碍、钙离子紊乱等刺激下，导致内质网出现紊乱的病理过程，这是一种亚细胞层次的应激[2]。内质网应激分为三种类型，第一种是未折叠蛋白质反应，此时折叠错误蛋白或者未折叠蛋白质会在内质网的囊腔内聚集[1]；第二种应激类型是内质网超负荷反应，此时蛋白质在内质网内部大量聚集；第三种是固醇调节级联反应，此时会有严重的胆固醇缺失，引发固醇调节蛋白结合通路蛋白产生反应。一定程度的UPR能够减轻ERS，帮助内质网恢复功能，但是过强或者时间过长的UPR，会通过不同的路径诱导细胞凋亡。因此，UPR既能够对细胞起到保护作用，还对细胞有毒性作用。ERS过程中细胞存活和细胞凋亡同时被激活，一方面能够通过应激蛋白适应新的内部环境，另一方面会引导细胞凋亡基因进行表达。

1.3 低氧微环境和ERS的关系

氧在高等动物的生命过程中占据着极其重要的地位。当细胞组织中的氧含量不能够提供正常细胞的氧需求时，就会造成低氧微环境[2]。当机体中存在肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病等疾病时，就会伴随低氧微环境的产生。低氧是导致ERS的主要原因之一，因此ERS和上述能造成低氧微环境的疾病的发生有密切关系。如果低氧时间过长时，ERS会损伤内质网的正常功能，导致细胞凋亡[3]。

2 内置网应激和相关疾病

2.1 内质网应激和肾脏疾病

肾脏需要合成蛋白质数量约占身体总量的42%，这表明肾脏细胞是ERS高度敏感的部位。目前，有关ERS在肾脏疾病病理过程中的作用研究是学者们极感兴趣的研究方向之一。BiP等分子伴侣在肾脏中具有连续分布的特性，这表明这个伴侣分子参与到肾脏细胞的蛋白质合成过程，并且影响着蛋白质折叠和运输。利用基因技术把变异的BiP基因植入小白鼠体内，纯合子小白鼠无法适应内质网应激，在出生不久后死亡；杂合子小白鼠也会随着年龄增长出现肾小管萎缩等疾病。这表明BiP基因与肾脏维持结构和功能正常有很密切的关系。肾脏器官的众多疾病和肾脏细胞内部的内质网应激有密切关系，维持内质网稳定能够有效减缓或者治疗肾脏疾病。

2.2 内质网应激和肿瘤

当肿瘤在机体内部产生时，会导致局部供血和供氧的减少，加剧氧含量的消耗，最终在肿瘤局部形成一个低氧微环境。低氧会诱发肿瘤细胞发生内质网应激，从而保证肿瘤细胞的生存。在对抗黑素瘤时，通过加入P4HB抑制蛋白质二硫键异构酶能够有效减弱内质网应激，加速黑素瘤细胞的死亡，增强黑素瘤治疗效果[4]。细胞能够产生葡萄糖调节蛋白来协助蛋白质正确折叠和组装。UPR的一个关键调节因子就是葡萄糖调节蛋白，并且该蛋白会在恶性肿瘤中高度表达。在肿瘤创造的低氧微环境内，葡萄糖调节蛋白的高度表达能够减少细胞凋亡，帮助肿瘤细胞对抗化学药物引发的细胞凋亡，帮助肿瘤细胞产生耐药性和免疫耐受性。因此，综合众多研究，ERS已经是治疗肿瘤的研究热点，在肿瘤治疗中具有很重要的作用。

2.3 内质网应激和心血管疾病

高血压目前是心血管疾病中患病率最高的疾病，在发病过程还会伴随着心肌肥厚和血管重构等并发症。研究发现，内质网应激的通路蛋白和高血压中的血管重构和左室肥厚有密切关系，这些蛋白包括CHOP、BiP、Ero1-La、GRP78等蛋白。在高血压发展的早期会有CHOP引导的ERS，在血压上升期间还有内质网应激反应GRP78的高度表达，这表明CHOP、GRP78和高血压的病理过程有非常密切的关系，是心肌细胞内质网应激失衡的结果。随着内质网研究和临床医学的不断发展，研究表明ERS三条通路的重要分子能够维持内质网内环境稳定，但是过度的ERS会激发CHOP等凋亡途径，导致ERS通路中的GRP78等异常表达，引发细胞损伤凋亡，这表明ERS和心血管疾病有密切关系。因此，明确ERS机制，能够通过ERS找到治疗心血管疾病的切入点。