妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的中西医结合治疗进展

徐 迪，张泰魏，邹 严，丁 玥，汪九重，周意园

（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001；3.贵阳市第二人民医院，贵州 贵阳 550004；4.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

妊娠期亚临床甲状腺功能减退是指孕妇血清促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）水平高于妊娠期特异的参考值上限，而游离甲状腺素（Free thyroxine,FT4）水平在妊娠期特异参考值范围内[1]。2019年日本妇产科协会[4]研究表明该病患病率为10.1%，相比1990年0.19%上升数十倍。现代医学对于该病的诊疗提倡口服优甲乐治疗以预防子代神经发育异常。

二孩政策开放，高龄孕产妇比例增速迅猛，如何提升新出生人口素质以及阻挡妊娠期甲状腺疾病导致不良妊娠结局发展的脚步是目前我国医疗卫生事业面临的挑战。2019年《JAMA》表明单纯性的甲状腺素替代治疗不能改善TPOAb阳性孕妇的妊娠结局[2]。长期临床实践证实中西医结合治疗该病获得肯定疗效，在调节TSH基础上，不良妊娠结局的发生率显著改善，且疗效优于单纯中药或西药治疗。笔者对近几年对妊娠期亚甲减的中西医结合治疗文献检索并概述，以期为今后临床诊治提供一定的诊疗思路。

1 病因病机及发病机制

1.1 西医对妊娠期亚甲减的认识

近几年妊娠期甲状腺疾病成为妇产科学，优生医学及内分泌学多个领域的研究焦点之一，尤其孕期甲状腺功能是否需要常规筛查及亚临床甲状腺功能减退对母胎的影响均存在争议。20世纪末期Haddow[3]发表的前瞻性研究中提出“妊娠期间甲状腺功能的降低可影响子代神经发育，引起智力水平下降”的观点，并引起多个学界的高度关注。截至目前众多研究表明该病对母体和子代均会产生危害[4]，但是该领域仍然存在很多没有解决的问题，即便是在多个国家和地区的指南和共识中，也没有就妊娠期亚甲减的相关问题达成共识，仍有很多值得研究的地方。

1.2 中医病因病机

中医对妊娠期亚临床甲减并未归属其专门病名，依其临床特征可将其纳于“瘿病”、“胎漏”、“胎动不安”、“胎萎不长”等范畴，病因主要由于禀赋不足，后天失养，体质薄弱等因素导致脏腑机能减退，气血生化不足。认为其病机是正气虚损，涉及脾肾两脏。经络理论方面，脾、肾经脉皆循行于咽喉部(即甲状腺的解剖位)，《内经》曰：“足太阴脾经上膈，挟咽，连舌本，散舌下，足少阴肾经入肺中，循喉咙，挟舌本[19]。”该病的发生与脾肾二脏密切相关。

1.2.1 脾胃虚损

妇人受精乃孕，腹中胎元犹如万物源于土。《邯郸遗稿·妊娠》曰：“胎茎系脾，犹钟系于梁也”。倘若脾胃之气虚弱，气血乏源，胎元失充失养则有坠堕之虞，故而养胎需先实脾。《朱小南妇科经验选》关于胎萎不长的记载：“治疗本症，宜健脾胃，以充生化之源；峻补气血，滋养胎儿”[20]。《格致余论·胎自堕论》认为血虚不足荣养，则胎自堕。高天舒认为[21]“脾虚致劳、劳而致减”是的重要病机，“补中益气，健运中焦”是根本治法。

1.2.2 肾精亏虚

《女科经伦·引女科集略》曰：“女之肾脉系胞，为母真气子之所赖”。肾虚不能系胞，肾主固藏，孕后胞宫得到肾气、肾阴、肾阳的滋养，才能使胎元安和。妊娠期亚甲减易出现胎漏胎动不安和胎萎不长，归根溯源由于肾精虚损，癸水失养。男女生育，赖肾之作强，肾旺自能荫胎，肾气盛则胎元固，自无胎漏、胎动不安之虑[12]。妇人受妊，本于肾精之充，精化气生形。若肾精不足，则化生肾气虚损，胞宫固藏乏力；肾阳亏虚，胞宫失于温煦，任脉失养，胎元不固；肾阴不足，血海不充，胎元失于濡养。药理研究证实温肾阳能提高该病患者血清甲状腺激素浓度，机理与促进残存甲状腺组织功能的恢复有关，进而致使激素分泌量增高[5]。杨瑞霞运用温肾方干预亚甲减大鼠，能在血清FT3及FT4不升高的基础上，使TSH水平降至正常，并提出温阳法可能为有效治疗该病的方法之一[6]。

2 中西医结合辩证治疗

2.1 温补肾阳

周晓丽[7]运用左甲状腺素钠联合右归丸治疗妊娠期亚甲减合并TPOAb阳性患者82例，治疗组较单纯西药组血脂系列下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组TSH、TPOAb表达明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），FT4无明显差异。徐珊[8]运用右归丸联合左旋甲状腺素治疗妊娠期亚甲减效果显著，治疗组在疲劳、易怒和记忆力下降等症状改善方面更优，同型半胱氨酸、超氧化物歧化酶（SOD）、25-羟基维生素-D、叶酸水平的改善和不良妊娠结局的发生率较对照组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。赵丽杰[9]运用L-T4联合右归丸治疗妊娠期亚甲减（TPOAb阴性）患者100例，观察组不良妊娠结局及并发症的发生率下降，且提高血清叶酸水平，差异有统计学意义（P＜0.05），并运用贝利婴幼儿发育量表（BSID）对胎儿的精神运动发育指数（PDI）和智力发育指数（MDI）进行评估，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组PDI指数和MDI指数具有升高趋势。

2.2 补肾安胎

程红[10]运用补肾安胎饮联合左甲状腺素钠片治疗妊娠期亚甲减患者60例，治疗组在中医证候积分方面改善更好，提升孕酮和雌二醇更甚，差异有统计学意义（P＜0.05）；且该组对于糖耐量的维稳更佳，新生儿窒息、低体重的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。许小凤[11]运用安胎方联合小剂量左甲状腺素钠片治疗先兆流产合并亚临床甲状腺功能减退90例，治疗2周后可根据病情再服用1个疗程，治疗组流产率低于单纯西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。朱艳芳[12]运用安胎方配合小剂量优甲乐治疗先兆流产合并亚临床甲减患者两周后，患者甲状腺功能改善和保胎效果显著，中西医结合对于症状的改善更优，其余指标（如FT3、FT4、TSH、TT4等）效果无差异。

2.3 固冲安胎

段芳婷[13]运用参芪寿胎丸加味方联合优甲乐治疗早期先兆流产合并亚甲减孕妇60例，治疗两周后，治疗组总有效率为90%，高于对照组的83.33%，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组β-人绒毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮均升高，中医症候评分降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。该项研究同时测定Th1和Th2的相关细胞因子，Th1/Th2对于妊娠建立和维持具有重要的意义。两组治疗前血清IL-10表达有差异，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后血清IL-2/IL-10水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05）,起效的机理可能是补肾健脾中药抑制Th1型细胞分泌,诱导Th2型细胞的分化，增强母体血液中Th2型细胞水平表达,促使Th1/Th2型细胞因子的平衡向Th2分化并转移[13]。

2.4 健脾补肾

许莉[14]运用健脾益肾法联合左旋甲状腺素钠片治疗妊娠期亚甲减孕妇100例，治疗3个月，治疗组中高血压、糖代谢异常、胆汁淤积并发症、出生后低体质量和新生儿窒息等不良妊娠结局发生率降低，差异有统计学意义（P＜0.05），MDI和PDI评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。王克林[15]采用补肾健脾法联合黄体酮肌注治疗先兆流产合并亚甲减孕妇99例，治疗后患者腹痛，阴道流血，腰膝酸痛明显改善，同时指出当TSH＞4.8 mU/L时，中药保胎有效率偏低,总有效率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。华苓[16]运用健脾补肾法联合应用黄体酮或绒毛膜促性腺激素治疗复发性流产合并亚甲减孕妇130例，临床总有效率86.92%，腹痛、腰痛及阴道出血消失时间显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且β-HCG、P、雌二醇指标指标上升。柯逸云[17]运用健脾补肾法联合优甲乐治疗先兆流产合并亚甲减患者75例，两周后中医症状改善情况总有效率84%，高于对照组的64%，差异有统计学意义（P＜0.05）。杨天平[18]运用补肾健脾法联合左旋甲状腺素治疗妊娠期亚甲减脾肾两虚患者70例，治疗2周后治疗组TSH水平较对照组下调；FT4、FT3水平高于对照组；神疲乏力或伴腰酸、小腹坠痛不适等症状改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 小结与展望

妊娠期亚甲减成为内分泌学、产科学、围产医学以及优生学等多个领域的研究热点和难点,该领域存在诸多尚未解决的问题，即便在多个国家或地区的指南中，也未就妊娠期亚甲减的相关问题达成共识，目前指南推荐使用激素替代治疗该病，但L-T4的治疗时机、剂量等缺乏循证医学的证据，中医中药治疗妊娠期亚甲减疗效确切，临床多采用补肾、健脾治则治法进行治疗，以补肾为基，配合多种治疗手段联合应用，结合孕期不同生理特性进行治疗，但单纯中医治疗存在治孕妇依从性差，并且缺乏复方制剂的药理学有效成分的理论支持，因此,对妊娠期亚甲减的治疗应结合中西医各家所长,互为补充,在口服优甲乐的基础上采用补肾、健脾相结合收效显著。但妊娠期亚甲减缺乏循证医学的理论支撑，未形成规范化的治疗方案，对妊娠期亚甲减的研究还需继续深入，以造福更多的患者。