慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清CTRP-5、FKN水平变化及其临床意义

韩静，刘晓宇，翁军，刘运秋

开滦总医院，河北唐山063000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续性气流受限为特征的慢性肺部疾病，是临床常见的慢性疾病之一[1]。据估计，至2030年，COPD将成为全球第3位死亡原因[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指COPD病情持续恶化，咳嗽、咳痰、呼吸困难等基础症状明显加重，肺功能明显降低，易引发呼吸衰竭、多器官功能障碍、全身炎症反应综合征等严重并发症，甚至危及患者生命[3]。因此，尽早诊断AECOPD并判断病情程度，对临床制定合理的治疗方案，从而防止病情进一步恶化具有重要意义。目前，AECOPD的发病机制尚不完全清楚。有研究认为，炎症因子介导的呼吸系统炎症反应在AECOPD发病过程中发挥重要作用[4]。虽然IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子在AECOPD患者体内异常升高，可作为评估患者病情程度的指标，但其缺乏特异性。因此，寻找其他敏感度和特异度均较高的炎症因子辅助诊断AECOPD和评估病情程度成为近年研究的热点。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白5(CTRP-5)是由脂肪细胞分泌的，与脂联素具有结构同源性的脂肪因子，不仅参与调控机体能量代谢，还可介导机体炎症反应，与炎症性疾病的发生、发展密切相关[5-6]。不规则趋化因子(FKN)是能够趋化和促进炎症反应的跨膜糖蛋白，能够趋化单核细胞、T淋巴细胞募集和浸润并使其活化，进而释放促炎症因子，继而参与炎症反应的发生、发展[7]。但目前CTRP-5、FKN在AECOPD发生、发展过程中的作用尚缺乏证据。本研究观察了AECOPD患者血清CTRP-5、FKN水平变化，并探讨其临床意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年6月—2018年12月开滦总医院收治的AECOPD患者93例(AECOPD组)。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[8]中COPD的诊断标准；②患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等症状明显加重；③年龄40岁以上。排除标准：①合并支气管炎、哮喘或其他肺部疾病者；②合并心、肝、肾等重要脏器功能不全者；③合并急慢性炎症性疾病者；④合并自身免疫性疾病者；⑤合并恶性肿瘤或精神障碍性疾病者；⑥入组前3个月内接受过糖皮质激素或其他吸入类激素药物、免疫抑制剂等治疗者；⑦妊娠期或哺乳期妇女。其中，男61例、女32例，年龄(60.32±6.95)岁，BMI(23.02±1.39)kg/m2，病程(5.59±1.64)年，有吸烟史27例、饮酒史20例。根据出院后6个月内预后情况，将AECOPD患者分为预后良好者62例、预后不良者31例。同期选择开滦总医院收治的COPD稳定期患者80例(稳定期组)，男53例、女27例，年龄(61.08±7.20)岁，BMI(22.87±1.56)kg/m2，病程(5.32±1.47)年，有吸烟史15例、饮酒史12例。另选同期在开滦总医院体检健康的志愿者80例(对照组)，男49例、女31例，年龄(59.97±7.36)岁，BMI(22.85±1.43)kg/m2，有吸烟史18例、饮酒史9例。三组性别、年龄、BMI具有可比性。本研究经开滦总医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。

1.2 血清CTRP-5、FKN、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP检测 AECOPD组入院次日，稳定期组和对照组入院当日，采集清晨空腹肘静脉血5 mL，室温静置30 min，3 000 r/min离心10 min、离心半径为12 cm，留取上层血清，-70 ℃保存待测。采用ELISA法检测血清CTRP-5、FKN、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP。其中，CTRP-5 ELISA检测试剂盒购自江苏宝莱生物科技有限公司，FKN ELISA检测试剂盒购自武汉优尔生科技股份有限公司，IL-6、IL-8、TNF-α、CRP ELISA检测试剂盒购自美国R&D公司。检测仪器为美国BioTek ELx800系列全自动酶标仪。所有操作严格按照试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 各组血清CTRP-5、FKN、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平比较 见表1。

表1 各组血清CTRP-5、FKN、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平比较

2.2 AECOPD患者血清CTRP-5、FKN水平与血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平的关系 Pearson积矩相关分析显示，AECOPD患者血清CTRP-5水平与血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均呈正相关关系(r分别为0.672、0.615、0.638、0.643，P均<0.05)，血清FKN水平与血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平亦呈正相关关系(r分别为0.633、0.675、0.597、0.621，P均<0.05)。

2.3 AECOPD预后良好者与预后不良者血清CTRP-5、FKN水平比较 AECOPD预后良好者与预后不良者血清CTRP-5水平分别为(0.58±0.19)、(0.81±0.16)μg/mL，血清FKN水平分别为(10.46±3.35)、(16.27±3.58)μg/L。AECOPD预后不良者血清CTRP-5、FKN水平均高于预后良好者(t分别为5.792、7.715，P均<0.05)。

2.4 血清CTRP-5、FKN水平对AECOPD患者预后不良的预测价值 绘制ROC曲线评估血清CTRP-5、FKN水平对AECOPD患者出院后6个月内预后不良的预测价值，结果显示，血清CTRP-5水平预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的曲线下面积(AUC)为0.816(95%CI：0.782～0.853)，其截断(cut off)值为0.72 μg/mL，此时其预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的敏感度为77.42%、特异度为82.26%；血清FKN水平预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的AUC为0.820(95%CI：0.786～0.862)，其cut off值为14.83 μg/L，此时其预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的敏感度为80.64%、特异度为88.71%；二者联合预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的AUC为0.891(95%CI：0.862～0.913)，其预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的敏感度为90.32%、特异度为95.15%。见图1。

图1 血清CTRP-5、FKN水平预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的ROC曲线

3 讨论

流行病学调查显示，我国40岁以上人群COPD的患病率达到13.7%[9]。近年随着环境污染加重和人口老龄化加剧，COPD的发病率逐年上升，已成为一个重要的公共卫生问题。AECOPD是COPD病情持续恶化的结果，致残率和病死率均较高，其临床治疗原则是尽快控制急性期感染，缓解临床症状，防止病情进一步恶化。因此，早期诊断并及时干预是临床AECOPD救治成功的关键。目前，AECOPD的发病机制尚不完全清楚。有研究报道，烟雾、病原微生物感染、有害气体等诱发COPD患者急性炎症反应，导致大量促炎症因子在气道局部聚集，加重气道炎症反应，同时抑制机体抗炎症介质释放，引起全身炎症级联反应，最终导致AECOPD发生[10-11]。

脂肪组织不仅是一个能量储存场所，还是一个重要的内分泌组织，可分泌多种生物活性肽或蛋白质，统称为脂肪因子。近年研究表明，瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子可介导多种炎症性疾病的发病过程，并与病情程度密切相关[12]。CTRP-5是脂肪因子家族成员之一，是一种相对分子质量为25 kD的分泌蛋白，在肺脏、肝脏、脑等器官或组织中广泛表达，与瘦素、脂联素、抵抗素等具有结构同源性，可参与机体的免疫防御、细胞分化和炎症反应过程[13]。SHEN等[14]研究发现，CTRP-5表达上调可刺激血管平滑肌细胞大量异常增殖，并增强血管平滑肌细胞炎症反应。韩思梁等[15]研究发现，心肌细胞线粒体DNA缺失可促进CTRP-5大量合成并分泌，从而促进心血管疾病的发生、发展。有研究证实，CTRP-5还可激活AMPK信号途径，从而调节脂肪酸氧化，继而介导2型糖尿病的发生、发展[16]。FKN属于CX3C家族成员，在人体内皮细胞及大多数器官上均有表达，如心脏、肝脏、脑等。FKN可在趋化活性作用下促进淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞向炎症或组织损伤部位趋化、聚集，从而诱发炎症反应[17]。向永红等[18]研究发现，FKN在慢性缺氧环境下可大量释放。由此推测，FKN可能参与缺氧性肺血管的重建过程。章春艳等[19]研究报道，冠心病患者FKN表达上调，并与其病情程度密切相关。王茜等[20]研究证实，重型乙型脑炎患者血清和脑脊液FKN水平明显高于普通型乙型脑炎患者，早期检测FKN水平能够用于乙型脑炎临床分型鉴别和病情判断。由此，我们认为CTRP-5、FKN可能参与炎症性疾病的发生、发展，但二者在AECOPD发生、发展过程中的作用尚缺乏证据。

本研究结果显示，AECOPD组、稳定期组血清CTRP-5、FKN水平均高于对照组，且AECOPD组血清CTRP-5、FKN水平均高于稳定期组，提示CTRP-5、FKN可能参与AECOPD的发生、发展过程，并且二者水平越高，患者病情越重。在COPD发病过程中，外界因素引起气道炎症反应导致气道损伤，促使气道平滑肌细胞大量增殖，气道壁增厚，引起管腔狭窄，最终导致气道壁结构重构，从而引起气道阻塞和不可逆性气流受限。在此过程中，CTRP-5能够通过多种信号途径促进血管平滑肌细胞增殖并增强气道炎症反应，介导气道阻塞的负反馈调节过程，使肺功能进一步下降，从而参与AECOPD过程；AECOPD炎症反应可激活血管内皮细胞释放FKN，FKN与CX3CR1受体结合后可通过信号转导途径趋化中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等黏附、聚集，并进一步分泌炎症因子，从而加重炎症反应[4，7，10]。

IL-6是由活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及单核—巨噬细胞等生成的一种炎症因子，在免疫应答反应中发挥重要作用；IL-8是由单核细胞分泌的中性粒细胞趋化因子，与其受体特异性结合后参与炎症性疾病的发病过程；TNF-α是由活化的单核—巨噬细胞合成的一种炎症因子，可参与自身免疫性疾病、炎症性疾病的病理损伤过程；CRP是广泛存在于血液中的急性时相反应蛋白，能够反映炎症反应强度。研究证实，IL-6、IL-8、TNF-α、CRP均能参与AECOPD的发病过程，并与其病情程度密切相关。本研究结果发现，AECOPD组、稳定期组血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均高于对照组，且AECOPD组血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均高于稳定期组，与以往研究结果一致。本研究Pearson积矩相关分析发现，AECOPD患者血清CTRP-5、FKN水平与血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均呈正相关关系，表明CTRP-5、FKN可能通过介导炎症反应强度而参与AECOPD的发病过程。

本研究AECOPD患者经正规治疗病情缓解后出院，随访6个月，以随访期间因AECOPD再次入院为预后不良，结果发现，预后不良者血清CTRP-5、FKN水平高于预后良好者，提示血清CTRP-5、FKN水平与AECOPD患者短期预后密切相关，二者水平越高，患者出院后6个月内再入院率越高。ROC曲线分析显示，血清CTRP-5、FKN水平均可作为预测AECOPD患者出院后6个月内预后不良的生化指标，并且二者联合时预测价值更高。

综上所述，AECOPD患者血清CTRP-5、FKN水平明显升高，二者可能通过介导肺部炎症反应参与AECOPD病情进展。血清CTRP-5、FKN水平可用于预测AECOPD患者预后，二者联合预测价值更高。但由于本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，其结论有待于多中心、前瞻性队列研究进一步验证。