人重组骨形态蛋白-2 在脊柱融合中并发症的研究*

李奭慧 李忠海*

自体骨移植物具有天然的骨诱导性和骨传导性，是骨移植材料中的金标准，但其存在来源有限，取骨处疼痛等弊端，研制出新型骨修复材料成为了目前亟待解决的问题。自2002 年美国食品药品监督管理局（foodanddrugadministration，FDA）首次批准重组人骨形态发生蛋白-2（recombinant human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2）可在腰椎前路椎体间融合术中使用后，rhBMP-2 被广泛应用于临床中，以提高脊柱融合率。但目前 rhBMP-2 应用范围远超其标准，同时也出现了很多并发症。本文就 rhBMP-2 在脊柱融合中的并发症进行综述。

骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）是一组具有骨诱导活性的细胞因子，属于转化因子 超家族。1965 年，Urist 首次将这种可以定向诱导间充质细胞分化为成骨细胞的蛋白质从脱钙骨基质中提取出来[1]，其后又证实了BMPs 在啮齿动物中具有诱导软骨和骨异位分化的能力。BMP 通过与丝氨酸/苏氨酸受体结合发挥作用，提高碱性磷酸酶和甲状旁腺激素水平，从而增加骨钙蛋白的表达。当与间充质干细胞上的跨膜受体结合后，BMP 诱导其分化成为骨祖细胞并形成新骨。目前，在已发现的10 余种BMP 中，BMP-2 成骨能力较强，但其含量有限且分离提纯成本高，因此临床上更多使用rhBMP-2。rhBMP-2 具有与BMP-2 相似的诱导成骨特性，同时 rhBMP-2 诱导成骨时间早，成骨量多，且生物活性、生物相容性良好。但 Koerner 等[2]在大鼠脊柱融合模型中评估了应用 rhBMP-2 后局部细胞因子和生长因子反应，发现整个融合过程中细胞因子的表达存在显著差异，rhBMP-2 组早期炎症反应到达峰值，IL-6 和IL-1RA高表达，而生长因子表达似乎被抑制。Huang 等[3]研究表明，升高的IL-6 可能是rhBMP-2 诱导的骨空隙中新骨和多余脂肪组织形成的原因。

在临床中，腰椎前路椎体间融合术是唯一获FDA 批准的可使用rhBMP 的手术方式，但仍存在一定的并发症。Lee和Kim[4]对比了rhBMP-2 组与多能成体祖细胞（map3）组术后的影像学结果和临床效果，发现 rhBMP-2 组并发症发生率高于 map3 组。Esmail 等[5]回顾性分析了接受后/后外侧腰椎融合术患者并发症的发生情况，发现 rhBMP-2 组患者并发症发生率更高，同时还发现 rhBMP-2 相关并发症可能与性别相关。Khajavi 等[6]随访了72 例接受颈椎前路融合术并予以低剂量 rhBMP-2 治疗的患者，其中3 例出现严重并发症（骨不连、血肿、喉返神经损伤）。Weisbrod 等[7]研究了26 例患者术后的影像学资料，观察到在所有患者中都存在 rhBMP-2 的特征表现（椎前软组织肿胀和早期终板再吸收），同时也发现了聚醚醚酮笼沉降、移位，异位骨形成等影像学表现。Zadegan 等[8]甚至不建议在颈椎前路手术中使用 rhBMP-2，因其分析发现尽管使用 rhBMP-2 可提高融合率，但致命并发症的发生风险也增高。也有学者研究发现 rhBMP-2 组与自体移植物组的骨融合速率和并发症发生率均相似[9]。同时也有学者提出了相反的研究观点，其研究表明:rhBMP-2 组患者并发症发生率较对照组低，但rhBMP-2与假关节的发生相关[10]。甚至有学者研究发现，术中使用rhBMP-2 可降低并发症发生率[11]。临床中需要使用高浓度rhBMP-2 以实现骨形成，主要并发症可分为以下5 类：过度生长和不受控制的骨形成; 早期骨溶解，移植物沉降、移位; 局部炎症、水肿，伤口感染; 神经系统事件、逆行射精/持续膀胱潴留、早期背痛腿痛、神经根炎和功能丧失等;致癌性。

1 过度成骨

rhBMP-2 相关的公认并发症是异位骨的形成，其发生与rhBMP-2 渗漏有关，一旦发生渗漏，形成异位骨的几率约为对照组的6 倍; 同时CT 结果显示，rhBMP-2 组异位骨发生率为70.1%，而对照组仅为12.9%[12]。其主要担忧为过度成骨导致椎间融合，进而出现神经症状。

2 早期骨溶解，移植物沉降、移位

Vaidya 等[13]进行了一项前瞻性研究，发现尽管rhBMP-2组融合率高达100%，但在18 例使用 rhBMP-2 的颈椎手术中，6 例患者发生了明显的移植物下沉。Klimo 等[14]研究发现，在颈椎前路融合术中 rhBMP-2 组中度或重度终板溶解发生率高达 57%，最终将导致移植物沉降和移位。脊柱融合手术中使用 rhBMP-2 的患者出现了不同程度的椎体溶解和骨吸收现象，其发生与BMP 相关的破骨细胞激活有关。有学者[15]提出，rhBMP-2 相关并发症的发生可能与终板破坏或rhBMP-2 过量使用有关。Balseiro 和Nottmeier[16]研究同样发现过量使用 rhBMP-2 可导致椎体溶解，同时发现术前CT 所显示的软骨下囊肿可能增加椎体溶解发生的风险。

3 局部炎症、水肿、伤口感染

颈椎前路手术中使用rhBMP 可出现严重并发症，其发生主要与颈部肿胀有关。Shields 等[17]研究显示接受rhBMP大剂量治疗后，23.2%患者出现了明显的并发症。颈部软组织肿胀，可造成患者术后吞咽困难和呼吸困难等。Smucker等[18]报道了rhBMP-2 组颈部肿胀的发生率高达27.5%，远远高于对照组。然而也有研究显示在多节段融合术中即使不使用 rhBMP，仍存在颈前水肿的风险[19]。Lu 等[20]提出了不同的观点，其发现接受2 节段融合术的患者使用rhBMP-2可显著增加吞咽困难的严重程度，但不影响发生率; 然而接受3 节段或4 节段融合术的患者发生率和严重程度与同种异体移植物组相似; 对于接受4 节段融合术的吸烟患者，使用rhBMP-2 可降低假关节的发生率。Kukreja 等[21]观察了197例术中使用低剂量rhBMP-2 患者的并发症，结果显示17 例患者出现颈部水肿，26 例患者出现吞咽困难等，作者表明在颈椎前路手术中使用低剂量 rhBMP-2 并非没有风险，且剂量与并发症的发生率及严重程度密切相关。Lovasik 等[22]回顾性分析比较了分别使用 rhBMP-2 与 -磷酸三钙的融合情况和并发症发生情况，结果发现rhBMP-2 组融合率更高，但吞咽困难症状更加严重。Robin 等[23]发现了在颈椎部位使用rhBMP-2 后可出现血肿，继而导致双侧上肢感觉异常，同时发现血清中炎性细胞因子水平升高。Wanderman 等[24]报道了2 例使用rhBMP-2 后血肿形成的病例，表明rhBMP-2存在血肿形成的相关风险，建议外科医生对术后出现症状的患者即行MRI 检查。Takahashi 等[25]研究表明，仅在下颈椎融合时，rhBMP-2 可能会增加伤口相关并发症的发生率。

4 神经系统相关并发症

有研究显示，rhBMP-2 在颈椎后路手术中并未增加并发症的总发生率，但会增加复发/持续性颈部疼痛的发生率[26]。Mindea 等[27]的研究表明，其相关并发症的发生可能与手术方式相关，其发现微创术中使用 rhBMP-2 的患者神经根症状发生率更高。术后神经根炎的发生往往是由于炎症反应，少数也可由局部压迫形成。有学者[28]研究发现，硬膜外的渗漏将导致异位骨形成并相互碰撞，进而引起神经根压迫，rhBMP-2 组术后神经根炎发生率为14%，而对照组只有3%，同时作者提出在环切术部位使用薄层水凝胶密封剂可降低神经根炎的发生率。Villavicencio 等[29]分析了剂量与神经根炎发生率之间的关系，未发现剂量相关性，但 rhBMP-2 剂量的较大变异可能是神经根炎发生的相关因素。在腰椎融合手术中，rhBMP-2 组逆行射精的发生率远远高于对照组。发生逆行射精的最常见原因是主动脉分叉处上腹下神经丛的机械性或炎性损伤。Comer 等[30]回顾性比较了在术中接受与未接受 rhBMP-2 治疗的男性患者逆行射精的发生率，结果显示 rhBMP-2 组较对照组逆行射精和尿潴留发生率高，同时他们还发现，前列腺肥大症将增加出现逆行射精的风险。Carragee 等[31]研究也证实了使用rhBMP-2 可导致较高的逆行射精发生率，这也可能是患者术后不育的一个重要因素。但有学者研究发现 rhBMP-2 组与椎间盘置换组逆行射精的发生率无明显差异，提示其发生可能与腹膜后入路有关，而并非rhBMP 的使用[32]。

5 致癌性

基础生物研究表明，BMP 与乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的发生、发展有关。有学者发现，曾接受 rhBMP-2 治疗的患者癌症发生率高于自体移植物组[33]。但 Cooper 和 Kou等[34]研究分析表明，术中是否给予rhBMP-2 治疗与后续癌症风险的增加无关。Dettori 等[35]提出相对有限的随访时间是限制rhBMP 和癌症相关关系研究的因素之一，rhBMP 给药后癌症发病率的检查必须超过最初几年，这样才能充分评估rhBMP 与恶性肿瘤之间的关系。目前临床研究显示出互相矛盾的实验数据，有研究表明 rhBMP-2 具有前恶性肿瘤效应，也有研究表明 rhBMP-2 对肿瘤有抑制作用。目前仍需要进一步的临床研究来明确rhBMP-2 与肿瘤的关系。

6 小结

目前，rhBMP-2 已被用于多个领域，包括颈椎和腰椎融合，畸形矫正和骨髓炎治疗等。随着 rhBMP-2 相关临床经验的增多，许多潜在的不良事件被阐述。研究者试图研究最佳剂量、最佳载体和最佳应用位置等来增强 rhBMP-2 的成骨性的同时，减少相关并发症的发生。临床中还存在一些因素对融合率及并发症发生率存在影响。有研究表明，吸烟可作为应用 rhBMP-2 后出现假关节、器械失败和邻近节段再次手术的最强预测因子[36]。rhBMP-2 的使用促进了骨生物学研究，尽管过去几十年对其进行了大量研究，但仍需进一步的基础和临床研究来评估其长期临床效果。