免疫抑制剂PD-1/PD-L1治疗卵巢癌的研究进展

侯建英 综述 朱 巍 审校

卵巢癌(Ovarian cancer，OC)是欧洲和美国女性中最致命的妇科恶性肿瘤，是导致癌症相关死亡的第四大原因[1]。2018年全世界约有295 414例卵巢癌新发病例，有184 000例卵巢癌死亡病例[2]。由于缺乏早期筛查方法和该病的特定症状[3]，大多数患者确诊时已是晚期(FIGO分期Ⅲ或Ⅳ期)，晚期患者5年生存率仅为29%，而早期肿瘤的生存率为92%[4]。近二十年来外科减瘤术与化疗等治疗方法虽已取得了较大的疗效，但仍有60%～70%的复发率，严重威胁着患者生命[5]，因此，迫切需要探索卵巢癌治疗的新方法。

近年来，免疫疗法成为备受关注的一种新的肿瘤治疗措施，其中程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂疗法在包括恶性黑色素瘤在内的多种肿瘤治疗中取得显著疗效。目前最常见的PD-1抑制剂为Nivolumab和Pembrolizumab，最常见的PD-L1抑制剂为Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab。现就PD-1/PD-L1抑制剂治疗卵巢癌的研究进展予以综述。

1 PD-1/PD-L1在卵巢癌细胞中的表达及预后

1.1 PD-1在卵巢癌细胞中的表达及预后

PD-1是CD28家族成员之一，表达于活化的T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞表面。PD-1/PD-L1过表达被认为在肿瘤微环境中起着重要的作用，主要参与肿瘤细胞的免疫逃逸机制，促进肿瘤细胞的生长[6]。张智等[7]研究发现PD-1在卵巢癌组织的肿瘤浸润淋巴细胞中呈现高表达，有淋巴结转移者及FIGO分期越晚，PD-1阳性率越高，生存分析结果显示PD-1阳性组总生存期(OS)低于阴性组。与此相反，Tan等[8-9]研究却表明卵巢癌细胞表面PD-1的表达与肿瘤分化程度有关，PD-1和PD-L1的低表达共同导致了卵巢癌的预后不良，通过多因素Cox回归分析得出高的FIGO分期和低PD-1/PD-L1表达是卵巢癌预后的独立危险因素。综上所述，PD-1在卵巢癌中的表达与预后关系不确定，未来需进一步研究。

1.2 PD-L1在卵巢癌细胞中的表达及预后

PD-L1是PD-1的配体，属于B7家族，在多种恶性肿瘤类型中均有高表达，已有研究表明，PD-L1与T细胞表面受体分子PD-1相互作用负调控T细胞增殖、肿瘤杀伤和细胞因子分泌，增加调节性T细胞的数量，维持自身耐受性，抑制T细胞的抗肿瘤免疫杀伤活性，促进肿瘤进展[10]。在2007年Hamanishi等[11]首次评估了70名卵巢癌患者的PD-L1表达，结果显示88%的肿瘤中有PD-L1表达，他们发现肿瘤的PD-L1表达与上皮内CD8+T细胞数量及预后呈负相关，卵巢癌患者中PD-L1低表达者OS和无进展生存期(PFS)明显高于PD-L1高表达者。在小鼠卵巢癌模型中，与过表达PD-L1的卵巢癌细胞相比，PD-L1缺失的卵巢癌细胞系中细胞毒性T淋巴细胞数量较多，预后较好[12]。与此相反，Darb-Esfahani等[13]研究却发现高PD-L1水平是卵巢癌预后良好的指标，因此需要更多的临床研究来进一步验证这些发现。

2 PD-1/PD-L1免疫抑制剂单药在卵巢癌中的治疗应用

2.1 Nivolumab在卵巢癌中的治疗应用

Nivolumab是一种完全人免疫球蛋白G4抗PD-1单克隆抗体。它可以阻止PD-1与其配体结合，阻断信号传导，增强T细胞的抗肿瘤活性[14]。Hamanishi等[15]首次对20例铂耐药、复发性或晚期卵巢癌患者进行了II期临床试验，以评估单药Nivolumab对铂耐药卵巢癌的安全性和抗肿瘤效果。分为低剂量组(Nivolumab 1 mg/kg，n=10)，高剂量组(Nivolumab 3 mg/kg，n=10)，每2周静脉注射一次Nivolumab，直至1年或直至疾病进展发生。结果显示高剂量组比低剂量组对卵巢癌更有利，因为高剂量组在未明显增加毒性的情况下显示出更好的疗效。两组人群的客观反应率(ORR)与疾病控制率(DCR)分别为15%和45%，中位OS与PFS分别为20个月和3.5个月。同时发现，其中一名长期完全反应患者为透明细胞癌，其疗效比浆液性卵巢癌更好。这种特殊的卵巢癌组织学类型具有类似于肾细胞癌的基因谱[16]，其中Nivolumab已经被批准用于肾细胞癌。因此，这种治疗可能成为透明细胞癌治疗的一种有效工具。

同时，在II期Nivolumab试验随访研究中，发现虽然Nivolumab可导致疾病进展，但Nivolumab可提高卵巢癌后续化疗的敏感性[17]。Normann等[18]也对18名铂耐药卵巢癌患者接受Nivolumab治疗进行评估，结果显示DCR为44%，中位OS与PFS分别为30周和15周。这些研究均表明PD-1信号阻断反应可能在特定的患者群体中表现出抗肿瘤作用。

2.2 Pembrolizumab在卵巢癌中的治疗应用

Pembrolizumab是另一种靶向T细胞表面受体PD-1的单克隆抗体(IgG4)，其作用机理与Nivolumab相同。Pembrolizumab与T细胞表面的受体PD-1结合，导致PD-L1和PD-L2与PD-1的相互作用受到抑制。因此，T细胞仍旧保持活性，可以通过细胞凋亡消除肿瘤细胞[19]。Varga等[20]在Ib期KEYNOTE-028研究中，对26名接受Pembrolizumab的PD-L1阳性晚期转移性卵巢癌患者的抗肿瘤活性和安全性进行评估，结果显示ORR与DCR分别为11.5%与34.6%，中位OS与中位PFS分别为13.8个月和1.9个月，1例达到完全缓解。该研究说明Pembrolizumab在晚期PD-L1阳性卵巢癌患者中具有持久的抗肿瘤活性，具有可控的安全性和毒性。在II期临床试验KEYNOTE-100中进一步研究显示出Pembrolizumab的抗肿瘤活性，同时还发现铂部分敏感患者，通常比铂耐药患者预后更好，在透明细胞癌中有提高反应率的趋势，较高的PD-L1表达与较高的反应相关[21]。

2.3 Atezolizumab在卵巢癌中的治疗应用

Atezolizumab是针对PD-L1的人源化单克隆抗体(IgG1)。该单抗可选择性地与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上的PD-L1结合，阻止PD-L1与PD-1结合，激活被抑制的T细胞从而杀死癌细胞[22]。与阻断PD-1受体的药物不同，Atezolizumab有助于维持免疫平衡，因为它只抑制PD-L1与PD-1的结合，保留了PD-L2与PD-1的相互作用。Infante等[23]对Atezolizumab治疗晚期卵巢癌的安全性、临床活性及生物标志物进行研究。所有患者均经过大量预处理且铂类耐药，根据测量浸润肿瘤组织免疫细胞的PD-L1表达水平将患者分组(IC0：PD-L1在肿瘤区的表达<1%，IC1：≥1%～<5%，IC2：≥5%～<10%，IC3：≥10%)。83%的患者PD-L1阳性。该研究的ORR为25%，IC3组患者的中位PFS高于IC2组(17.4个月vs.11.3个月)，该研究显示具有最高PD-L1表达的患者组从Atezolizumab治疗中获益最多。Liu等[24]进一步评估单药Atezolizumab的安全性和耐受性，研究结果显示ORR与DCR均为22.2%，中位OS与中位PFS分别为11.3个月和2.9个月，其中2名患者具有长的反应持续时间(分别为8.1个月和30.6个月)。

2.4 Avelumab在卵巢癌中的治疗应用

Avelumab是一种针对PD-L1的人免疫球蛋白G1单克隆抗体，能阻断PD-L1的野生型Fc区[25]。除通过抑制PD-L1和PD-1之间的相互作用激活适应性免疫应答外，Avelumab不同于其他PD-1/PD-L1通路抑制剂的一个显著特征是其能通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，激活先天免疫效应细胞来消除癌细胞[26]。Disis等[27]对单药Avelumab治疗的125名难治性/复发性卵巢癌患者进行临床研究。结果显示ORR与DCR分别为9.6%和52.0%(包括1例完全缓解和11例部分缓解)，中位OS与中位PFS分别为11.2个月和2.6个月，PD-L1阳性组的ORR高于PD-L1阴性组(11.8%vs. 7.9%)，且PD-L1表达越高，反应率越高。

3 抗PD-L1/PD-1的联合疗法

3.1 抗PD-L1/PD-1与靶向药物的联合应用

Zhang等[28]研究发现Atezolizumab联合贝伐单抗通过激活靶向转录因子3抑制上皮-间质转化和PD-L1表达，协同抑制体外铂耐药卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，Atezolizumab和贝伐单抗联合治疗可在体内诱导协同抗肿瘤作用。Liu等[29]在Nivolumab和贝伐单抗联合治疗铂耐药卵巢癌患者的ORR与DCR分别为16.7%和55.3%，中位PFS为5.3个月；铂敏感患者的ORR与DCR分别为40%和75%，中位PFS为9.4个月，这表明铂敏感患者比铂耐药患者预后更好，Nivolumab和贝伐单抗联合治疗比单药效果好(16.7%vs. 15%)[15]。

3.2 抗PD-L1/PD-1与PARP抑制剂的联合应用

一项Pembrolizumab联合Niraparib治疗三阴性乳腺癌/难治性卵巢癌的研究结果表明：在整个人群中，ORR和DCR分别为25%和68%，且BRCA1/2突变组的ORR比BRCA野生型组更高(45%vs. 24%)，说明BRCA1/2突变患者临床获益更大。在安全方面，数据显示联合治疗的不良事件与单药治疗相似[30]。在一项Ⅱ期研究中评估Durvalumab联合Olaparib的疗效，32名BRCA1/2突变型铂敏感型卵巢癌患者12周时的ORR和DCR分别为63%和81%，其中接受过1～2线化学疗法的患者反应率高于接受过多线化疗的患者，表明越早使用PD-L1抑制剂效果可能越好[31]。Lee等[32]对接受Durvalumab和Olaparib治疗的12名复发性女性癌症患者研究发现，ORR和DCR分别为17%和83%，在接受Durvalumab和Cediranib治疗的12名评估患者中，有6名获得部分缓解，ORR和DCR分别为50%和75%。

4 抗PD-1/PD-L1的不良反应

免疫相关不良反应的整体发生率低于化疗，且大部分可逆。最常见的不良反应为甲状腺功能减退、疲劳、瘙痒、关节痛、皮疹、恶心等，不良事件以1～2级最常见，2～4级较少见，极少发生与治疗相关的死亡。

在Nivolumab的报道中，40%的患者发生3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)，但只有1例患者必须永久停止治疗。其中最常见的为血清AST、ALT升高，甲状腺功能减退，淋巴细胞减少，血清白蛋白下降，发热，斑丘疹，关节痛，心律失常，疲劳和贫血[15]。在Pembrolizumab的报道中，TRAEs发生率为73.1%，最常见的是关节痛、恶心和瘙痒[20]。

在Atezolizumab的报道中，91.7%的卵巢癌患者发生TRAEs，主要为1级或2级，未报告与治疗相关的4级或5级不良事件(AEs)，最常见的为疲劳，其次为寒战、疼痛和发热，未出现导致治疗中断的AEs[24]。在Avelumab的报道中，免疫相关AEs占66.1%，只有6.5%患者发生3/4级TRAEs，最常见的是疲劳、腹泻和恶心。在Durvalumab的报道中最常见不良事件是贫血和脂肪酶增加，以及任何级别的甲状腺功能减退症和皮疹[31]。

5 PD-1/PD-L1抑制剂的副反应管理

PD-1/PD-L1检查点抑制剂的毒性似乎不是累积性的，通常在治疗开始后6个月内发生[33]。尽管自身免疫毒性的效应器官多样化，但由于引起副作用的免疫病理机制相同，治疗仍保持一致。当不良事件的常用术语标准(CTCAE)等级为Ⅰ级时，对症治疗即可。在CTCAE Ⅱ级或更高级别的毒性情况下需使用类固醇，如果是Ⅱ级肺，肝和肾毒性，建议使用0.5～1.0 mg/kg的甲基强的松龙或等效物，并暂停检查点抑制剂(CI)。由于内分泌毒性无法在CTCAE分级系统中评定，因此建议在有症状内分泌病的情况下用1.0～2.0 mg/kg甲基强的松龙治疗，并推迟使用CI，在内分泌危象的情况下，强制性停用CI。如果Ⅳ级毒性独立于效应器官，则类固醇剂量可升高至1.0～2.0 mg/kg，立即停止CI。作为一般性陈述，必须建议类固醇应用应在不少于4周内缓慢减缓，突然停药会导致副作用升级。在使用类固醇之前，必须排除感染或其他可能的毒性原因。在免疫抑制性类固醇应用的情况下，必须考虑抗生素预防。

6 小结与展望

尽管PD-1/PD-L1检查点抑制剂作为一种新颖的治疗模式，不管是单一疗法还是联合疗法，在卵巢癌中显示出一定的抗肿瘤活性，有的甚至获得持久反应，但如何恰当使用检查点抑制剂对于临床医生仍然是一个挑战。第一、目前为止PD-1/PD-L1抑制剂进行的大多数研究仅包括严重预处理和铂耐药性患者，如果可以在疾病的早期阶段施用，结果可能会改善，因此选择适当的时机运用PD-1/PD-L1抑制剂很关键；第二、确定是否可以通过联合化疗、靶向或PARP抑制剂的组合来增加疗效将是有意义的；第三、需要考虑免疫疗法单药或联合治疗的潜在副作用，做好副作用管理。相信在不久的将来抗肿瘤靶点及相关药物的研究突破，将为肿瘤的治疗带来新的希望。