胃肠道神经内分泌瘤内镜下治疗后切缘残留的临床及预后分析

温 静，刘翠华，边绪强，黄 锦

1.中国人民解放军第984医院消化科，北京 100094； 2.中国人民解放军第988医院消化科

神经内分泌瘤可发生在全身不同的部位，其临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。超过半数以上的肿瘤是胃肠胰神经内分泌瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs)[1]。随着内镜技术的不断发展，可早期发现胃肠道神经内分泌瘤，同时也已将不断成熟的内镜技术应用于神经内分泌瘤的治疗[2-4]。神经内分泌瘤在常规内镜检查中常表现为黏膜下肿物呈局部浸润性生长，其恶性程度依肿瘤大小及浸润组织深浅而定[5]。内镜下切除神经内分泌瘤切缘是否残留，直接影响内镜下治疗效果的判断及患者的预后。以往观点认为，内镜下治疗后切缘残留的患者均需追加外科手术以提高存活率。2008年7月至2018年7月中国人民解放军第984医院、第988医院内镜中心共内镜下切除129例胃肠道神经内分泌瘤患者，切缘残留的有18例，现将切缘残留阳性患者的临床资料及随访结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2008年7月至2018年7月中国人民解放军第984医院、第988医院内镜中心检查并经内镜下治疗胃肠道神经内分泌瘤患者共129例，男83例，女46例，男女比例为1.8∶1，年龄(47.5±11.9)岁(16～80岁)。临床症状主要为腹痛、腹泻、腹胀等，均无类癌综合征表现。

1.2 内镜下治疗方法及病理检查方法本组患者病灶直径为0.3～1.8 cm，切缘残留病灶直径为0.4～1.0 cm。残留患者中10例予圈套后电凝电切，6例行内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)，2例行内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)。内镜下切除后标本回收病理，对可疑部位连续切片检查。基底部见肿瘤细胞或切缘与肿瘤细胞距离<0.2 cm确定为切缘残留[6]。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，率的差异比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料内镜下治疗胃肠道神经内分泌瘤共129例，术后切缘残留的有18例，阳性率为14.0%。其中一侧切缘残留3例(2.3%)，基底残留15例(11.6%)。

2.2 残留与肿瘤位置的关系共切除直肠神经内分泌瘤114例，残留16例，阳性率为14.0%。十二指肠神经内分泌瘤4例，残留2例，阳性率为50.0%。胃神经内分泌瘤8例，未发生切缘残留。乙状结肠神经内分泌瘤3例，未发生切缘残留。四种不同肿瘤生长部位之间差异无统计学意义(P=0.11)(见表1)。

表1 肿瘤不同部位与切缘残留的比较Tab 1 Comparison of location with post-endoscopic resection residues at resection margins

2.3 残留与内镜下治疗方法的关系圈套电凝电切共40例，残留10例，阳性率为25.0%。EMR治疗44例，残留6例，阳性率为13.6%。ESD治疗45例，残留2例，阳性率为4.4%。三种不同内镜下治疗方法之间差异有统计学意义(P=0.02)(见表2)。

表2 内镜下不同治疗方法与切缘残留的比较Tab 2 Comparison of different endoscopic treatment methods with post-endoscopic resection residues at resection margins

2.4 残留与神经内分泌瘤浸润深度的关系肿瘤限于黏膜层54例，残留1例，阳性率为1.9%。72例浸润至黏膜下层，残留14例，阳性率为19.4%。3例浸润至固有肌层，残留3例，阳性率为100%。肿瘤浸润深度不同，切缘残留差异有统计学意义(P<0.001)(见表3)。

表3 肿瘤不同浸润深度与切缘残留的比较Tab 3 Comparison of depth of tumor invasion with post-endoscopic resection residues at resection margins

2.5 随访18例切缘残留患者中，随访2个月～5年，平均26.4个月。病理一旦发现切缘残留，定于术后1个月复查内镜，对可疑部位活检，若活检再次发现神经内分泌瘤细胞则行内镜下扩大切除，若病理未见明显异常则随病情发展，于术后6个月、1年、2年复查内镜，并行腹部超声及CT检查。成功随访16例，随访率88.9%，失访2例。随访期间有1例术后1年死亡，死亡原因为肺动脉瘤破裂，与本病无关。2例患者肿瘤浸润至固有肌层，转外科行直肠局部切除术，术后复查随访至今情况良好。2例行补充ESD，其余11例随访期间均无复发及转移。18例患者术后切缘残留及随访情况如表4所示。

表4 胃肠道神经内分泌瘤术后切缘残留及随访资料分析Tab 4 Post-endoscopic resection residues at resection margins in patients with gastrointestinal neuroendocrine tumors and the follow-up data

续表4

3 讨论

胃肠道的神经内分泌肿瘤组织分化较好、生长缓慢、较少发生转移，属于低度恶性肿瘤，界于良性与恶性肿瘤之间，但具有潜在恶性和转移复发潜能[7]。随着内镜技术的进步及对胃肠道神经内分泌瘤认识的不断提高，我国胃肠道神经内分泌肿瘤的诊断率明显升高，直肠神经内分泌瘤日渐居消化系神经内分泌肿瘤之首[8]。本组患者中，直肠亦占比最高。

既往认为手术切除是治疗胃肠道神经内分泌瘤的唯一有效方法，但随着内镜治疗技术的不断提高，内镜下治疗神经内分泌瘤已成为不可替代的优选方法。但内镜下直视观察肿瘤直径大小与其浸润深度并不完全成正比，本组1例患者内镜下肿瘤直径仅为0.6 cm，但病理提示肿瘤已浸润至肌层。朱志华等[9]报道43例直肠神经内分泌瘤患者的外科治疗中在21例直径<1 cm的患者回顾性分析中，5例已浸润至固有肌层，手术方式为外科局部切除，术后有3例复发，再次局部广泛切除，疗效满意。对于肿瘤浸润深度的判断，术前可借助超声内镜，明确肿瘤来源，可进一步提高诊断的准确性及深度的判断[10-11]。

肿瘤直径是否>2.0 cm可作为判断直肠神经内分泌瘤恶性程度高低的关键性指标[12]。肿瘤是否局限在黏膜下层对于直肠神经内分泌瘤的预后也非常关键。Sauven等[13]报道，对16例患者平均随访33.5个月后，肿瘤局限在黏膜下层者的生存率为100%；肿瘤超出黏膜下层、尚未突破肌层者的生存率为75%；而突破肌层者的生存率为0。本组患者除3例浸润至固有肌层外，其余患者均限于黏膜下层以内。18例平均随访时间为26.4个月，无复发及转移。本组1例神经内分泌瘤位于十二指肠降段，直径为1 cm，行ESD后切缘基底部残留，且浸润至黏膜下及肌层，但患者拒绝外科手术扩大切除，内镜下及影像学密切随访至今3年，患者无复发及转移。对于生存率的长短除与肿瘤浸润深度有关外，是否还与其他因素，如种族、人种、地区等有关尚需大量的文献证实。

对于内镜下切除神经内分泌瘤，切缘阳性的发生率仍较高，本组患者为14.0%。孟曼等[14]报道130例内镜下治疗发生肿瘤残留或无法确定切缘的27例(20.8%)，17例补充外科手术外，10例(37.0%)患者定期复查胃镜未见复发。程天明等[15]报道41例直肠类癌中，6例内镜下治疗切缘见瘤细胞。1例未补充治疗多处转移后死亡，1例补充氩气刀治疗，其余4例定期复查随访无复发。个别小样本报道内镜下切除神经内分泌瘤未见切缘残留。既往国外研究认为，术后病理报告若切缘阴性，可不必追加手术，但术后应严格随访；若切缘有癌组织，则必须行扩大切除术[16-17]。

本组治疗方法采用内镜下圈套电凝电切、EMR及ESD。三组方法比较，差异有统计学意义。故从本组资料可得出：不同内镜下治疗方法与切缘残留阳性率有关。故病灶较大或较深，多采用ESD或EMR方法切除，以减少切缘残留。故对于术前应用超声内镜评估肿瘤浸润深度至黏膜下层的，我们仍建议应用ESD切除肿瘤组织，确保切除干净。尽管切缘或基底部有肿瘤浸润，但本组成功随访的15例中有2例转外科手术，2例补充ESD，其余11例内镜下治疗术后随访均未见转移及复发。可见只要合理掌握手术适应证，内镜下治疗小的神经内分泌瘤是一种安全、有效、简单、损伤小的首选治疗方法[18-19]。

本研究显示，对于不同部位神经内分泌瘤内镜下治疗后切缘阳性率也是不同的。内镜下共切除胃神经内分泌瘤7例，无残留，而在十二指肠神经内分泌瘤中，共切除4例，2例阳性，残留率达到50%。我们可看出胃神经内分泌瘤的切缘阳性率较低，值得广泛推广内镜下治疗，对于十二指肠部位仍需慎重，且此部位内镜下操作难度较大，易造成穿孔、出血等严重并发症，在无患者特殊要求下，我们仍建议外科手术治疗。Kim等[20]指出，内镜切除直肠小神经内分泌瘤(<1.0 cm)有效，且即使切缘阳性也可外科行直肠切除术，而对于1.0～2.0 cm的肿瘤还是推荐行外科直肠切除术。本组患者2例直肠神经内分泌瘤内镜下治疗术后病理浸润至固有肌层。患者术后3个月行外科局部肿瘤切除术，随访至今良好。对于切缘阳性患者的处理，我们首先尊重患者意愿，在不同意外科手术扩大切除的患者中采取短期复查内镜，发现可疑病灶再次活检，若有神经内分泌瘤组织残留，则及时行内镜下扩大切除术，如ESD治疗，本组2例患者，术后1个月复查，病理可疑细胞，再次行瘢痕处ESD治疗，术后再次复查，病理未见残留。本组16例切缘残留阳性的患者，1例长达5年的随访中，患者依然无复发、再发及转移。这对于以后开展内镜下治疗神经内分泌瘤具有较深的临床意义，对于切缘残留阳性的患者，部分患者可密切观察随访。

目前对于贲门癌、胃癌等手术后切缘残留阳性的后期处理及预后的报道较多，但基于神经内分泌瘤的发病率较低，且各单位内镜下治疗技术的层次不同，内镜下治疗神经内分泌瘤切缘残留的文献国内外均鲜有报道。据本组患者中长期随访的经验显示，对于肿瘤限于黏膜下层、年龄较大、基础疾病较多且肿瘤距离肛门较近要求保肛强烈的患者，可严密观察，定期随访，发现病变及时处理。但基于病例数较少及随访时间尚短，且非随机对照研究的局限性，可进一步进行研究。