肝门部胆管癌的诊断与外科治疗进展

刘俊鹏，苏 洋

中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科，辽宁 沈阳 110004

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)又称“Klatskin瘤”，是一种起源于胆管黏膜上皮的恶性肿瘤，占胆管癌的50%～60%[1]。它发生于胆囊管开口以上的胆管，包括肝总管、肝管分叉部、左右肝管的第一、二级分支，可延伸到肝内。手术切除是目前唯一可能治愈的方式。由于其早期症状隐蔽，肝门部解剖结构复杂，易侵犯周围血管等原因，HC根治性手术切除率低，预后较差[2]。随着近几年诊疗技术的进步，HC根治性切除率及生存率有所提高。我们就HC的诊断与外科治疗作一概述。

1 HC的诊断

1.1 临床表现HC早期症状往往是非特异性的，可出现上腹部疼痛、不适、厌食、体质量减轻和(或)瘙痒。高达90%的患者在中晚期可出现明显的黄疸，但对于肝总管未完全阻塞的患者也可无黄疸症状。约10%的患者可能有急性胆管炎的症状。一些长期胆道梗阻和(或)门静脉受累的患者可能同时伴有门脉高压，但较少见。其他如肝脏肿大、肝硬化等也为本病常见的症状[3]。

1.2 实验室检查血清生化检查多提示有梗阻性黄疸。当狭窄同时引起左、右肝管或肝总管梗阻时会出现胆红素、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspeptidase, GGT)升高等肝功能受损表现。若狭窄只造成左肝管或右肝管单一梗阻时，患者可有ALP、GGT升高而无胆红素升高。随着疾病的进展，白蛋白(albumin, ALB)、血红蛋白和乳酸脱氢酶水平也可随之下降[4]。

HC无特异性的肿瘤标志物。约85%的胆管癌患者伴有糖类抗原19-9(CA19-9)升高；但在良性胆道梗阻中，CA19-9也可升高[5]。CA19-9可作为术后复发和转移的评估指标[5-6]。值得注意的是，约10%的患者为路易斯(Lewis)抗原无产物型，不分泌CA19-9[7]。约65%的胆管癌患者伴有CA125升高。约30%的胆管癌患者伴癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)升高。在《肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)》[3]中推荐肿瘤标志物CA19-9，联合CEA、CA125等多项肿瘤指标提高其鉴别诊断率。

1.3 影像学检查超声常作为一种筛查手段。它对发现胆管的扩张较为敏感，但不能对肿瘤的浸润范围做出准确评估[8]。

多层螺旋计算机断层成像(multidetector computed tomography, MDCT)是HC定位定性诊断、肿瘤分型及可切除性评估主要的手段[9]。MDCT可发现90%以上的胆管肿瘤，且可以提供有无实质浸润及胆管、门静脉、肝动脉的侵犯[3]。MDCT对门静脉受累的准确率为96%，对肝动脉受累的准确率为93%，对浸润范围判断的准确率为80%[10]。MDCT可系统评估浸润范围及其与围肝门区脉管结构的关系，对于准确判断肿瘤可切除性和精准切除具有重要价值。

核磁共振成像(MRI)/磁共振胰胆管成像(MRCP)是HC最佳的影像学检查手段[11]。MRI/MRCP可准确地描述胆管狭窄情况、肿瘤定位、侵袭的范围，但缺乏对血管受累情况的准确判断[7，11]。推荐联合应用MRI与CT进行术前评估，其准确率超过75%[7]。

经皮肝胆管引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTCD)、经内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)和PET-CT可作为其他影像学手段的补充。ERCP和PTCD为有创检查，可行胆管造影、细胞学检查、术前减黄等操作[7]。PET-CT可用于评估远处及淋巴结转移的情况[12]。

对怀疑淋巴结肿大的患者，可行超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)或腹腔镜细针穿刺(fine needle aspiration，FNA)活检，但可能增加肿瘤播散的风险[7]。

1.4 HC的分期根据肿瘤的解剖位置和生长特征，国外学者提出了几种不同的分期方式。这些分期对于手术治疗、术后护理和预后评估有着重要的指导价值。

Bismuth-Corlette分型是目前临床上最常用的分型方法。它仅根据患者胆道肿瘤的累及范围进行分型，而未考虑血管、淋巴等远处转移的情况。它对于术前决策指导及预后情况评估提供的帮助有限[3]。

美国癌症联合委员会(American Joint Commission for Cancer，AJCC)的肿瘤TNM分期包括了血管、淋巴结转移情况等因素。然而AJCC分期主要依赖于病理标本的评估。它主要用于指导HC术后的辅助治疗，且有助于评估预后及随访等研究[3]。

Jarnagin等[13]根据肿瘤的侵犯位置、胆管受累情况、门静脉受累和肝叶萎缩的情况提出了MSKCC分期，又称Jarnagin Blumgart分期。MSKCC分期与肿瘤可切除性和患者的总体生存率高度相关。该分期系统依据门静脉受累和肝叶萎缩来决定可切除性，有助于肝部分切除的术前决策。

2011年国际胆管癌协作组(International Clubroot Working Group，ICWG)根据肿瘤沿胆管内的生长范围、肿瘤大小、肿瘤形态、肝动脉及门静脉受累情况、未来剩余肝脏体积(future liver remnant，FLR)、肝炎病毒、淋巴及远处转移情况等提出了新的分期系统。该系统能对可切除性及预后做出较为全面、准确地评估，但其涉及指标多且复杂,不易在临床广泛应用[3]。

2 外科治疗

2.1 关于术前减黄多数HC患者需合并肝切除术才能达到根治性切除，但这对于梗阻性黄疸患者可引起肝衰竭甚至死亡[14]。关于HC术前减黄，目前仍存在一定争议。

支持者认为术前胆道引流(pre-operative biliary drainage，PBD)能提高患者营养状态，改善肝功能及再生能力，且能提高患者对手术的耐受性。另外，PBD可以控制胆管炎，降低术后肝衰竭的发生风险[15]。一项多中心研究表明，PBD可以降低术后并发症的发生率，但并不能降低患者死亡率，不能改善患者术后生存率[16]。

反对者认为，PBD无论是通过经内镜鼻胆管引流术(ENBD)还是PTCD均可能引起胆道感染、胰腺炎、胆瘘、胰瘘、出血等并发症，且有肿瘤播散的风险。这可能会影响患者预后，延长患者术后住院时间[15]。同时ENBD可能会影响术前影像学检查，尤其是MRI/MRCP，甚至影响术中触诊来确定肿瘤的大小和范围。

大多数学者认为，行PBD还应根据患者年龄、黄疸持续时间、肝肾功能、患者体能和营养状况、预计手术方式等因素综合判断。目前大多数学者认为以下情况应做术前减黄：高胆红素血症需要行扩大范围肝切除，FLR不足40%，尤其是合并有胆管炎，或营养不良，或需要行选择性门静脉栓塞(portal vein embolization, PVE)的患者[17]。

PBD的最常见方法包括ENBD和PTCD，不同的减黄方式各有利弊，目前尚无统一定论[18]。一些研究报道称，PTCD成功率高且减黄效果优于ENBD，但ENBD术后并发症的发生率低于PTCD[19]。Kawakubo等[20]研究认为：ENBD与PTCD在不同Bismuth-Corlette分型的患者术前减黄效果差异较大。Bismuth-Corlette Ⅲ、Ⅳ型是行ENBD失败的高危因素，更适合行PTCD[21]。但又有学者证明，PTBD是预后不良的独立指标，同时有报道称PTCD可能造成肿瘤的种植转移[19]。综上所述，HC患者应根据具体情况综合考虑，并制定个体化治疗方案。

2.2 关于未来剩余肝体积在《肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)》[3]中提出：拟行扩大肝切除术(≥5个肝段)的HC患者，术前推荐行选择性PVE。PVE可安全有效地增加FLR，从而降低术后肝衰竭发生风险。该方法通常经皮将栓塞材料注入到患侧肝脏的静脉中，阻断其血流供应，使得对侧肝脏的代偿性增生，从而改善预后[22]。在《肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)》[3]中提到，FLR/全肝体积(TLV)<40%是PVE的适应证；如合并有其他肝脏基础疾病，FLR/TLV <50%是其适应证。近些年来，有学者提出了一种快速增加FLR的方法，即联合肝脏分割和门静脉结扎的二步段肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[23]。然而该方法手术难度大、风险高、术后并发症发生率及病死率相对较高[23-24]。所以目前该方法在临床中应用较少。

2.3 手术治疗完整的手术切除是治疗胆管癌的首选方法，而对于不能接受根治性切除的患者，应争取行胆肠内引流术，从而控制胆道感染、改善肝功能、延长生命并提高生活质量。手术切除的目标是R0切除[25]。这需要充分的术前评估，比如：肿瘤的部位和侵犯的范围、门静脉和肝动脉受累的情况、肝功能储备情况、FLR、是否需要PBD、有无淋巴结及远端转移等。

HC可以根据Bismuth-Corlette分型来决定根治性切除范围[3]。具体如下：Ⅰ型作单纯胆管癌局部切除、胆管空肠Roux-en-Y吻合术；Ⅱ型联合小范围肝切除或尾状叶切除；Ⅲ型胆管癌切除联合尾叶切除加左半肝、右半肝切除(Ⅲb和Ⅲa)加淋巴结清扫；Ⅳa期联合三叶的扩大肝切除，受侵血管的切断重建，淋巴结清扫；Ⅳb型非手术治疗或肝移植。

HC是否行扩大的单侧肝叶切除术主要取决于同侧胆管的受侵犯范围及程度。由于解剖位置的原因，尾状叶容易受到肿瘤侵犯。因此在《肝门部胆管癌专家共识》(2015版)[1]中建议对于进展期HC常规行联合尾状叶切除，特别是Bismuth Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。另外在《胆管癌诊治临床实践指南》(2015版)[26]中也指出联合尾状叶切除可显著降低复发率并延长生存年限。但是对于非进展期HC是否应行肝尾状叶切除，仍存在一定争议。

HC易伴有肝动脉或门静脉侵犯。联合门静脉和(或)肝动脉切除重建，已被证明有助于提高R0切除率，延长生存时间并改善预后[10，27]。虽然联合门静脉(或)肝动脉切除重建目前已在许多大型医疗中心开展，但仍存在一定的争议[10，15]。

肝门部解剖结构较为复杂，肿瘤被发现时往往有血管的侵犯或转移，所以手术根治切除机会也较小。一般而言，对于无法根治性切除者可争取行姑息性手术以改善患者的生活质量。姑息性手术中胆肠吻合术是较为常用的方法，约75%的患者在3个月内黄疸减轻。此外，对于不适合手术或无法切除的肿瘤患者，经皮或内镜放置支架能有效降低黄疸水平并改善瘙痒症状[4]。

2.4 肝移植对于无法切除的HC及FLR不足的患者，肝移植可能是唯一根治的方法。肝移植受肝源不足、费用较高、入选标准严格，术后复发率高等影响。早期肝移植术后5年生存率不足20%，甚至HC曾被认为是肝移植的禁忌[28]。但Mayo诊所报道称，对于不可切除的胆管癌患者在术前联合化疗后再行肝移植术可以显著提高术后的无瘤生存期和总体生存期，其5年生存率可达74%[29]。Ricardo等[30]研究也表明，联合术前放化疗的肝移植患者较单纯行肝移植的患者，其5年生存率可由38%提升至65%。Rea等[31]和Loveday等[32]研究也分别证实了肝移植术前配合放化疗可以显著提高5年生存率并取得了较好的疗效。因此，对无法切除HC的患者可考虑行联合新辅助放化疗的肝移植术，以延长患者生存时间并提高其生存质量。

3 结论

目前HC的手术治疗仍是肝胆外科最复杂的难题之一。早期诊断并行根治性手术治疗对延长患者生存时间具有重要意义。对于无法行根治手术的患者争取改善生活质量。最近以光动力疗法、免疫治疗为代表的非手术治疗方式也为临床治疗带来了新的希望。目前关于HC的治疗仍在不断探索以寻找更有效的治疗手段。