普通变异型免疫缺陷病胃肠道受累患者的临床特点分析

尤 雯，游 燕，刘 爽，阮戈冲，李晓青，谭 蓓，周炜洵，李 骥

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1.消化内科；2.病理科，北京 100730

普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是成人最常见的原发性免疫缺陷病，以低免疫球蛋白血症、反复肺部感染及慢性腹泻为主要临床表现。20%～60%的患者存在胃肠道受累，间断或持续性腹泻是其最常见的消化道症状[1]。腹泻类型包括感染性腹泻、非感染性腹泻，导致前者的常见病原体包括蓝氏贾第鞭毛虫、弯曲杆菌及巨细胞病毒等，经验性抗生素治疗后腹泻症状可缓解。部分患者存在非感染性腹泻，经验性抗生素治疗无效，其具体机制尚不明确，不除外与患者存在肠黏膜免疫紊乱相关[2]。部分非感染性腹泻的CVID患者对经典的静脉输注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治疗反应亦欠佳[3]。本研究旨在描述CVID胃肠道受累患者的临床特点、免疫指标异常、内镜及组织病理学改变、经验性抗生素及IVIG治疗的效果，并尝试根据抗生素治疗后的腹泻变化情况进行分组分析，以发掘具有潜在预测其疗效价值的指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过北京协和医院出入院患者登记系统，以“普通变异型免疫缺陷病”或“联合变异型免疫缺陷病”为检索词，筛选出2000年1月至2018年12月在北京协和医院住院、存在腹泻症状且完善内镜检查的患者17例。所有患者均符合1999年欧洲免疫缺陷病协会/全美免疫病缺陷病协作组的CVID诊断标准：患者血清IgG和IgA水平明显降低(至少低于相应年龄均值的两个标准差)，并符合以下全部标准：(1)2岁以后发病；(2)缺乏同族血凝素和(或)对疫苗应答反应差；(3)排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因(包括药物、感染、先天性无丙种球蛋白血症、选择性IgA缺乏症等)[4]。

1.2 研究方法回顾性分析纳入CVID患者的人口学资料、临床表现、既往感染史、合并症、实验室检查、内镜下特点、组织病理学表现及治疗情况。人口学资料包括性别、发病年龄、首发症状至确诊的病程。实验室检查主要包括：血清免疫球蛋白及外周血淋巴细胞亚群测定。通过检索北京协和医院消化内镜数据平台调取患者在院的内镜报告及图片，由1名高年资医师盲法阅片，并记录受累部位、黏膜水肿、充血、糜烂、溃疡、结节不平及绒毛萎缩等内镜下特点。组织病理学切片由1名消化专科病理医师调取并盲法阅片，记录其病理特点，包括上皮内淋巴细胞浸润、固有层浆细胞数量、绒毛短缩等。根据抗生素治疗后腹泻的改善情况将17例患者分为两组，将抗生素治疗后大便次数减少至1～2次/d或较治疗前减少2次及以上定义为治疗有效(有效组)。反之，则定义为无效(无效组)。对两组患者的上述资料进行统计学分析。

2 结果

2.1 临床特点17例CVID胃肠道受累患者中，男10例(58.8%)，中位发病年龄为25(20，75)岁，从出现首发症状到确诊的中位时间为24(9.5，66)个月，首发症状包括腹泻13例(76.5%)，发热2例(11.8%)，水肿1例(5.9%)及咳嗽、咳痰1例(5.9%)。

所有患者均存在不同程度的腹泻，其他消化道症状包括恶心7例(41.2%)、腹痛6例(35.3%)。14例(82.4%)患者存在体质量下降。

合并症及并发症方面：5例(29.4%)存在反复咳嗽、咳痰，其中4例(23.5%)确诊为支气管扩张。1例(5.9%)并发非霍奇金淋巴瘤，1例(5.9%)合并桥本氏甲状腺炎，1例(5.9%)合并脾大及银屑病，1例(5.9%)存在明显的牙齿指甲脱落(见表1)。

2.2 实验室检查所有患者的IgG均降低，IgG的中位数为2.5(1.4，3.6)g/L，IgA的中位数为0.1(0.03，0.26)g/L，IgM的中位数为0.1(0.1，0.2)g/L。白蛋白(Alb)的中位数为35.0(26.0，39.5)g/L，超敏C反应蛋白(hs-CRP)的中位数为2.8(1.0，24.7)mg/L。

如表2所示，17例患者均接受淋巴细胞亚群检测，13例(76.5%)患者B淋巴细胞比例降低，10例(58.8%)患者NK细胞比例降低。7例(41.2%)患者存在CD4+T淋巴细胞比例下降，12例(70.6%)患者存在CD8+T细胞比例升高及CD4+T/CD8+T比例倒置。其中85.7%(12/14)患者存在CD8+T细胞的异常激活。76.9%(10/13)患者CD8+T细胞第二信号受体(CD28)表达比例降低。75.0%(6/8)患者记忆T细胞比例增加且纯真T细胞比例降低。

所有患者均行粪便病原学检查，1例发现难辨梭菌感染，1例发现蓝氏贾第鞭毛虫感染。除此以外，有2例患者确诊为巨细胞病毒感染。

表1 CVID患者的临床资料Tab 1 Features of the patients with CVID

表2 实验室检查结果Tab 2 The result of laboratory examination

2.3 内镜下特点及组织病理学表现本组患者均进行了胃镜检查，如图1所示，15例(88.2%)患者存在十二指肠黏膜病变，分别表现为黏膜充血水肿14例(82.4%)、绒毛萎缩13例(76.5%)、粗糙不平6例(35.3%)、结节样改变5例(29.4%)及淋巴管扩张改变3例(17.6%)。如图2所示，显著的十二指肠黏膜活检病理改变包括固有层浆细胞缺乏12例(70.6%)、小肠绒毛钝缩10例(58.8%)及表面上皮内淋巴细胞增多9例(52.9%)。

12例患者接受了结肠镜检查，其中11例(91.7%)存在末段回肠病变，主要表现为绒毛萎缩5例(45.5%)、黏膜水肿4例(36.4%)。其活检病理改变以肠绒毛钝缩(41.7%)及上皮内淋巴细胞增多(41.7%)更为常见，仅有3例(25.0%)患者可见固有层浆细胞缺乏。

注：图1A：黏膜变薄、充血水肿，绒毛萎缩，淋巴管扩张改变；图1B：黏膜水肿，多发结节样改变、粗糙不平。图2：小肠绒毛钝缩，表面上皮内淋巴细胞增多，固有层浆细胞缺乏伴淋巴细胞增多。

2.4 治疗17例患者在病程中均接受了抗感染治疗，经验性的抗感染治疗方案包括头孢类药物及甲硝唑的联合使用、氟喹诺酮类药物单药使用等。其中10例(58.8%)治疗有效，7例(41.2%)无效。比较两组间的临床表现、实验室检查、内镜下特点及组织病理学表现发现，其差异均无统计学意义(P>0.05)。13例患者在住院期间曾接受IVIG治疗，除1例合并非霍奇金淋巴瘤外，其余患者胃肠道症状均好转。

3 讨论

腹泻是部分CVID患者就诊时的首发或主要症状，疾病的确诊往往比较困难，既往研究提示，CVID患者从出现症状到确诊的时间范围为4～9年[5]，而且发现肠道受累的患者确诊更易延迟[6]。因此，认识CVID消化道受累的临床特点及内镜、组织病理学特点，有助于疾病的早期诊断，避免延误，进行早期治疗，避免严重感染及脏器功能损伤等严重并发症。本研究通过对17例CVID胃肠道受累患者的临床资料进行分析，发现腹泻、恶心和腹痛是最常见的消化道症状，患者存在明显的细胞免疫及体液免疫紊乱；内镜下可存在十二指肠、末段回肠受累，表现为黏膜变薄、绒毛萎缩、充血水肿；组织病理学特点包括上皮内淋巴细胞增多、小肠绒毛钝缩、固有层浆细胞缺乏等；有7例(41.2%)患者在接受经验性抗生素治疗后腹泻无改善，绝大多数患者接受IVIG治疗后腹泻好转。

CVID发病年龄通常为20～30岁，确诊年龄有5～10岁和30～40岁两个高峰[7]。本研究中患者的中位发病年龄为25岁，与此前研究一致。而本研究中患者从发病到确诊的中位时间为24个月，较国内此前CVID队列研究中的中位时间5年略短，并未发现肠道受累患者的诊断更延迟，考虑与各中心诊疗水平差异、队列间差异等因素相关。

已知CVID存在明显的体液免疫紊乱，表现为血清中免疫球蛋白水平下降、外周血中记忆B细胞数量减少、肠黏膜组织中浆细胞数量减少。研究还发现，CVID患者同时存在细胞免疫异常[8]，譬如CD4+T细胞数量减少，CD4+T/CD8+T细胞比例倒置、调节T细胞数量减少及功能减弱等[9]。CVID患者可存在肠黏膜上皮内淋巴细胞增多和固有层浆细胞数量缺乏，这种病理改变也可见于无消化道症状的患者[10]。本研究中所发现的免疫球蛋白下降、CD4+T/CD8+T细胞的改变与此前报道一致，而且还发现外周血的记忆T细胞比例增加、纯真T细胞比例降低，进一步支持CVID患者存在体液免疫及细胞免疫的紊乱。

关于CVID胃肠道受累患者的治疗，除对症止泻、营养支持处理外，经验性抗生素治疗、IVIG治疗往往有效。国外研究报道，非感染性肠病在所有CVID患者中的发生率为10%～12%[11]，且认为其与肠黏膜免疫紊乱相关。本研究中高达41.2%的患者抗生素治疗无法改善腹泻症状，比例高于既往报道。遗憾的是，由于样本量偏小等因素，在血清免疫球蛋白、外周血淋巴细胞亚群及内镜下特点等方面均未发现与非感染性腹泻相关的危险因素。也有研究报道常规的IVIG治疗对此类非感染性肠病患者的疗效不佳[3]，免疫抑制治疗包括糖皮质激素或免疫制剂治疗有助于改善消化道症状[12-13]。本研究中92.3%(12/13)的患者接受IVIG治疗后腹泻症状改善，无患者使用免疫抑制治疗。因此，免疫抑制治疗在CVID中应用的适应证、疗效及安全性仍有待进一步的高水平临床研究支持。

CVID患者的预期寿命存在着较大的个体差异。研究表明，预后不良与发病年龄、诊断年龄、诊断时的免疫球蛋白水平等有关。而近些年的研究发现，CVID患者存在胃肠道症状及内镜下小肠绒毛萎缩是预后不良的重要影响因素之一[14-15]。本研究尚未对患者的长期预后进行随访，故缺乏支持上述发现的证据。为了更好地研究CVID胃肠道受累患者的疾病特点及转归，仍需多中心、前瞻性、大样本的长程随访的临床研究，以及对于此类患者发病的病理生理机制更深入的认识。