中成药治疗儿童注意缺陷多动障碍疗效和安全性的系统评价

杨亚婷，夏 磊，张雨龙，刘志伟，钟 怡，王 娟，郑 毅，刘寰忠

(1.安徽医科大学附属巢湖医院，安徽 合肥 238000；2.安徽省精神医学中心，安徽 合肥 238000；3.首都医科大学附属北京安定医院，北京 100088)

注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)常见于学龄儿童期，是临床表现为注意力不集中、过度活动及学习困难的一种精神心理疾病，部分患者症状可持续至青春期，甚至成年期[1]。中医药疗法已被广泛用于ADHD的康复和治疗。一项研究[2]发现，2005-2015年国内中医药治疗儿童ADHD的研究多达148项，涉及中药、针灸、推拿等多种中医疗法，共提到104种药物。国家中医药管理局在印发的《24个专业105个病种中医诊疗方案》[3]中推荐治疗儿童ADHD的9种中成药(朱砂安神丸、龙胆泻肝丸、礞石滚痰丸、静灵口服液、小儿智力糖浆、杞菊地黄丸、归脾丸、逍遥丸、柴胡疏肝散)。目前国内中成药治疗儿童ADHD的单个药物研究较多，但缺乏相关系统评价，故本研究对上述推荐及相关文献[4]补充的中成药，从中英文数据库中检索已发表的随机对照试验(randomized controlled trails，RCTs)，对其疗效和安全性进行Meta分析。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 纳入标准 依据循证医学(evidence-based medicine，EBM)中PICOS原则[5]，研究对象(patient, P)符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ)或第5版(DSM-Ⅴ)，或疾病及有关健康问题的国际分类第10版(International Classification of Diseases,10th edition，ICD-10)，或中国精神障碍分类与诊断标准第2版(Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China，CCMD-2)或第3版(CCMD-3)的ADHD诊断，且年龄≤18岁。干预(intervention, I)与对照(control, C)：中成药与安慰剂比较，或中成药与哌甲酯比较，或中成药联合哌甲酯与哌甲酯比较。结果(outcome, O)：反映疗效和安全性的指标。研究设计类型(study, S)：RCTs。

1.1.2 排除标准 排除观察性研究、回顾性研究、动物实验、综述、研究计划及重复发表的研究。

1.2 检索策略 在中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献服务系统中检索中文文献，检索表达式：(“多动症”OR“注意缺陷与多动症”)AND(“中药”OR“中成药”)；在PubMed、Embase、Cochrane Library、PsycINFO中检索英文文献，检索表达式：(“attention deficit disorder with hyperactivity” OR “ADHD”) AND (“traditional Chinese medicine” OR “medicine, Chinese traditional”)。检索截止日期为2018年8月3日。检索工作由2名研究者独立完成。

1.3 数据提取 由两名研究者独立地对最终纳入的文献进行数据提取和录入，包括作者、发表年份、分组情况(服用药物种类、剂量及样本量)、治疗时间、是否双盲、被试年龄、诊断及结局指标等。意见不一致之处由本研究通信作者进行核对。疗效的结局指标包括依据治疗前后多动指数评分改变及症状改善判断的总有效率、显效率，以及多动指数终点评分、ADHD量表减分；安全性的结局指标包括不良反应总发生率和治疗脱落率。其中总有效率与不良反应总发生率分别为疗效和安全性的主要结局指标，其余为次要结局指标。

1.4 文献质量评价 研究的方法学质量评估采用Cochrane偏倚风险评估工具(Cochrane risk of bias tool，ROB)[6]和Jadad量表[7]。Jadad量表从每个研究的随机序列产生、随机化隐藏、盲法和描述撤出与退出4个方面来完成质量评价。

1.5 统计分析 在RevMan 5.3软件中进行数据分析。研究的异质性检验采用I2值和χ2检验[8]。P>0.10且I2<50%，选择固定效应模型；P≤0.10或50%≤I2≤75%，选择随机效应模型；如果I2>75%，采用排除法进行敏感性分析或不做Meta分析。采用漏斗图观察发表偏倚，并使用Stata 12.0软件中Egger回归来检验其对称性[9]。

2 结果

2.1 检索结果及文献特征 共检索出中成药治疗儿童ADHD相关文献911篇，根据参考文献补充文献1篇，删除重复文献364篇，经过阅读题目、摘要排除文献510篇，阅读全文后，排除非随机分组文献8篇、无对照组文献4篇、存在共病文献2篇、其他文献1篇，最终纳入23项RCTs研究，包括1篇英文文献[10]和22篇中文文献[11-32]。

表1 纳入研究的文献特征

2.2 纳入文献的质量评价 两名研究者使用Cochrane Collaboration偏倚风险工具独立评估每个研究的质量，以评估随机、盲法、分配隐藏、选择性报告、遗漏结果和其他偏见的潜在偏倚。对论文中方法学质量使用Jadad量表进行评估，结果最高分为7分，最低分为2分，其中有11项研究的Jadad评分为3分。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 中成药对照哌甲酯治疗儿童ADHD的疗效比较 15项研究比较了中成药与哌甲酯治疗儿童ADHD的总有效率，Meta分析结果见图1。异质性检验结果具有统计学意义(I2=40%，P=0.05)，故采用随机效应模型。按不同中成药种类进行亚组分析，结果显示中成药与哌甲酯治疗儿童ADHD的总有效率差异无统计学意义[小儿智力糖浆对照哌甲酯：危险比(risk ratio,RR)=1.08，RR的95% CI为0.97～1.19，Z=1.42，P=0.16；多动宁胶囊对照哌甲酯：RR=1.04，RR的95% CI为0.95～1.14，Z=0.89，P=0.38；静灵口服液对照哌甲酯：RR=1.02，RR的95% CI为0.90～1.15，Z=0.25，P=0.81；总体分析：RR=1.06，RR的95% CI为0.99～1.13，Z=1.78，P=0.08]。

2.3.2 中成药与哌甲酯治疗儿童ADHD的安全性比较 11项研究比较了中成药与哌甲酯治疗儿童ADHD的不良反应总发生率(至少发生1种不良反应的发生率)，Meta分析结果见图2。异质性检验结果有统计学意义(I2=49%，P=0.03)，故采用随机效应模型。按不同中成药种类进行亚组分析，结果显示中成药治疗儿童ADHD的不良反应发生率低于哌甲酯[小儿智力糖浆对照哌甲酯：RR=0.14，RR的95% CI为0.07～0.26，Z=5.91，P<0.001；多动宁胶囊对照哌甲酯：RR=0.18，RR的95% CI为0.05～0.66，Z=2.59，P=0.01；静灵口服液对照哌甲酯：RR=0.03，RR的95% CI为0.00～0.53，Z=2.41，P=0.02；总体分析：RR=0.14，RR的95% CI为0.08～0.24，Z=6.98，P<0.001]。进一步对不良反应进行Meta分析，结果(见表2)表明，中成药治疗儿童ADHD的恶心、食欲减退、失眠、腹痛、头痛、头晕、出汗、体质量减轻的发生率明显低于哌甲酯。

2.3.3 中成药联合哌甲酯对照哌甲酯治疗儿童ADHD的Meta分析 5项研究比较了中成药联合哌甲酯对照哌甲酯治疗儿童ADHD的疗效和安全性。联合用药组总有效率与显效率高于哌甲酯组(总有效率：RR=1.17，95% CI为1.07～1.29，P=0.000 5；显效率：RR=1.37,95% CI为1.14～1.65,P=0.000 9)，多动指数终点评分低于哌甲酯组(MD=-0.38，95% CI为-0.62～-0.15，P=0.002)，而联合用药组与哌甲酯组的不良反应总发生率的差异无统计学意义(RR=0.53，95% CI为0.24～1.17，P=0.11)。

图1 中成药对照哌甲酯治疗儿童ADHD的总有效率的森林图

图2 中成药对照哌甲酯治疗儿童ADHD的不良反应总发生率的森林图

表2 中成药对照哌甲酯治疗儿童ADHD的不良反应发生率的Meta分析结果

2.4 发表性偏倚分析 漏斗图(图3)外观对称，Egger回归检验结果提示，中成药对照哌甲酯治疗儿童ADHD的总有效率无发表性偏倚(t=0.77，P=0.454)。

3 讨论

研究[33]发现，中国儿童ADHD的患病率大约为5%。ADHD对患儿的学习、职业发展和生活各个方面产生消极影响，甚至终生危害。目前中枢兴奋剂是治疗儿童ADHD的主要药物，但30%的ADHD患者对兴奋剂治疗仍没有反应，或无法耐受其不良反应[4]。中医认为儿童ADHD的主要病机为阴阳失衡、心肝脾肾功能失调，将其分为4种证型——心脾不足、肾虚肝旺、脾虚痰蕴、肝脾不调[34]。服用不良反应较小的中成药是一种可供选择的治疗方法。

图3 中成药对照哌甲酯治疗儿童

中成药是指按照标准的配方和制作方法加工而成的中药制品，有成分和剂型固定的特点，故不限于中医专科应用，已广泛用于儿童ADHD的临床治疗。本研究结果显示，中成药与兴奋剂哌甲酯治疗儿童ADHD的疗效是相当的，而中成药的不良反应总发生率、治疗脱落率均低于哌甲酯，后者的主要不良反应为恶心、食欲减退、失眠、腹痛、头痛、头晕、出汗及体质量减轻。本研究结果还显示，中成药联合哌甲酯在提高总有效率、显效率和降低多动指数终点评分方面优于单用哌甲酯组。

笔者纳入了关于中成药治疗儿童ADHD的疗效和安全性的RCTs文献，并分析总体和不同亚组的疗效和安全性指标，发现中成药的疗效与哌甲酯相当，其不良反应少于哌甲酯，这对于那些对哌甲酯不耐受或疗效不佳的患者选用治疗方案具有一定指导意义。但本研究结果仍需要设计更合理的高质量随机对照研究进行证实，尤其是中成药与安慰剂对照的研究。