儿童抗Jo-1抗体阳性的抗合成酶综合征1 例报告并文献复习

张 瑾，封其华

（苏州大学附属儿童医院风湿免疫科，江苏 苏州 215003）

抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome,ASS）是以肌肉非化脓性炎症为特征的多系统自身免疫性结缔组织病。病因尚不明确。多以肌无力为首发表现，其特征是存在以下三种主要症状中的至少一种：肌炎，间质性肺病，关节炎，机械手/脚可能出现的继发症状，雷诺氏综合征和/或发烧，以及在外周血中检测到抗氨酰基-tRNA合成酶抗体（ARS）[1]。它不易早期诊断，易累及肺部，未及时诊治，病情可迅速发展至危重症。本研究回顾分析确诊的抗合成酶综合征1 例的临床表现、实验室检查、诊断和治疗经过及预后。

1 临床资料

患儿，女，8 岁，因“间断发热20余天，四肢乏力3天”于2018年08月23日收治入院。入院前20余天前出现发热，热峰39 ℃，无抽搐，门诊查血常规示白细胞11.35 ×109/L、淋巴细胞27.4%、中性粒细胞60.6%、C-反应蛋白3.16 mg/L；先后予“头孢克洛、阿莫西林克拉维酸钾”治疗后患儿体温可降至正常。但入院前3天患儿出现四肢乏力，行走不稳，且入院当天患儿再次出现发热，为进一步诊治收住入院。既往史、个人史、家族史均无殊。入院体格检查：心率108 次/min，呼吸26 次/min，体重25 kg，脉氧98%（未吸氧），血压110/68 mmHg；神清，精神可，营养良好，无特殊面容，全身无皮疹，双手食指外侧皮肤粗糙，呈机械手，颈部未及淋巴结肿大，扁桃体Ⅱ度肿大，无杨梅舌，无口唇皲裂，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心律齐，未及杂音，腹软，肝脾肋下未及，下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，病理反射阴性。实验室检查：白蛋白30.1 g/L、丙氨酸氨基转移酶832 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶961.9 U/L、肌酸激酶26 056.1 U/L；CKMB 419 ng/mL、肌红蛋白＞1 000.0 ng/mL；24 h尿总蛋白1 728 mg/24 h；补体C3 0.67 g/L、补体C4 0.14 g/L；铁蛋白601 ng/mL；IL-6 10.9 pg/mL，IL-10 9.7 pg/mL；高敏C反应蛋白、EB病毒DNA、曲霉菌抗原、隐球菌抗原、念珠菌抗原、G-试验、T-spot均阴性；自身抗体初筛：抗Jo-1强阳性(+++)、抗Ro-52强阳性(+++)、抗核抗体阳性(+)、抗核抗体颗粒型1:100；肌炎抗体：抗Jo-1抗体IgG强阳性(+++)、抗Ro-52抗体IgG强阳性(+++)；骨髓涂片、遗传代谢（外送）：未见异常。肌肉MRI：双下肢软组织弥漫性水肿考虑，关节未见异常；胸腹部CT：两肺炎症，两侧腋窝下多发小淋巴结；肺功能：中度混合性通气功能障碍。心脏超声无殊。结合临床症状及检查确诊为：1、抗合成酶综合征，2、肺炎。予阿奇霉素、头孢唑肟抗感染，入院后予小剂量甲泼尼龙静滴，确诊后予3 d大剂量甲泼尼龙冲击后减量，并逐渐序贯为甲泼尼龙片口服；因入院后肌酶明显升高，入院后予血液灌流及血浆置换，入院后半月后予环磷酰胺（0911-0912、1013-1014）、丙种球蛋白静滴。后患儿体温平稳，双下肢肌力恢复，出院时双下肢肌力V级，复查肌酸激酶1 056.6 U/L；自身抗体初筛：抗Jo-1阳性(++)、抗核抗体阳性；胸部高分辨CT：两肺炎症较前部分吸收。

出院后定期复诊：长期甲泼尼龙片口服，定期入院静滴环磷酰胺共8 次，后期门诊加用吗替麦考酚酯口服治疗。末次复诊查肌力正常，复查CKMB、肌酸激酶正常；自身抗体：抗Jo-1可疑(±)、抗Ro-52弱阳性(+)。

2 讨论

抗合成酶综合征女性的发病率是男性的2～3倍，发病机制尚不完全明确，感染可能是诱因，可能存在HLA基因相关位点异常，值得探讨。抗合成酶综合征表现为肌炎为主，肺和/或关节受累，在某些情况下还表现为典型的皮肤症状，雷诺氏综合征和/或发热。若有肺间质性改变，可能迅速进展危及生命。

提示抗合成酶综合征的肌炎特异性抗体，是ARS。目前已知有11 种抗合成酶抗体，其中8 种已被确定为有皮肌炎的临床表现。迄今为止，抗Jo-1抗体是最常见的[1]。主要的8 种ARS为：Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、ZO、YRS/HA[2-3]。每个抗ARS的亚组中有抗合成酶综合征的部分表现，但每个表现出现几率不同，雷诺现象在抗PL-12和抗PL-7患者中更常见，机械手在抗Jo-1患者的频率最高，多发性关节炎在抗Jo-1患者中最常见，在抗OJ患者中很少见，皮肤表现主要见于抗PL-12、抗PL-7、抗EJ的患者；抗Jo-1，抗EJ和抗PL-7属于肌炎相关，抗PL-12、抗KS和抗OJ与肌炎关系不大，大量抗PL-12阳性的患者为无肌病性皮肌炎（CADM），抗KS和抗OJ几乎仅与间质性肺疾病（ILD）相关，几乎所有患者在疾病过程中都会发生ILD[4-7]。可将这些患者分为三组：先肌炎后ILD的患者，先ILD后肌炎的患者，ILD、肌炎同时发生的患者[2]。抗Jo-1皮肌炎患者具有更多的肌肉和关节受累，更少的血管和皮肤受累，非Jo-1的ARS抗体与早期、更严重的ILD相关，并且预后不良，生存率低。抗ARS抗体的筛选和鉴定有益于预测ILD的发作[3]。

其他检查有助于诊断、鉴别诊断。根据临床情况，这些可能包括以下各项：肌肉酶、肌肉MRI、肌电图（EMG）、肌肉活检、肺功能检查、肺部高分辨CT。

抗合成酶综合征属于特发性肌病（IIM）范畴，EULAR/ACR在2017年制定并验证了成人和青少年IIM的修订分类和诊断标准[8]。目前抗合成酶综合征诊断依据主要为：检出抗合成酶抗体，同时有其中两种特征（ILD，炎性肌病、炎性关节炎）[9]；抗ARS患者首次临床诊断可为皮肌炎、多发性肌炎、无肌病性皮肌炎或间质性肺炎；抗ARS患者常具有更突出或严重的肌炎和ILD，并且它们通常缺乏其他肌炎抗体的一些临床特征[10]。临床上除了与神经肌肉疾病、内分泌代谢疾病相鉴别外，与其他肌无力为首要表现的结缔组织病鉴别也是一难点，特别是系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症、重叠综合征及混合性结缔组织病。关于SLE及系统性硬化症都有明确的诊断分类标准。

目前抗合成酶综合征的治疗方案依据皮肌炎或多发性肌炎，主要为病情较轻者，首选泼尼松，剂量应逐月减少，至肌肉功能改善的最小有效剂量。逐渐减量治疗的总持续时间至少2 年；联合甲氨蝶呤联合免疫抑制，但对于患有肺间质病变的患者，考虑甲氨蝶呤的肺毒性不建议选用，可选用吗替麦考酚酯。对于临床表现、病情较重者，建议予甲泼尼龙冲击：20 mg/(kg·d），最大1 g，连3 d[11]。对于复发或难治性患者（对激素无反应/合并有间质性肺炎），加用静脉用丙种球蛋白（IVIG）：1～2 g/(kg·月)，IVIG还可以有效治疗难治性ILD和与PM和DM相关的食道受累[12]；免疫抑制剂可改为环孢素A（CsA），钙调神经磷酸酶抑制剂在治疗与肌炎相关的ILD中的有效性较好[13]；对于严重危及生命的抗合成酶综合征或合并间质性肺炎，建议静滴环磷酰胺[14]；治疗效果欠佳者可考虑生物制剂治疗。本例患儿未治疗前肌酶谱明显升高，期间查高分辨CT提示两肺炎症，不排除肺间质改变，为危重型，予血液透析、大剂量激素冲击、环磷酰胺静滴后病情明显好转，后期定期复诊评估预后较好。

综上所述，抗合成酶综合征多以肌无力为首发表现，可有发热、机械手、肺间质病变为表现，易延误诊断。引起抗合成酶综合征的肌炎特异性抗体以抗Jo-1抗体阳性最为常见；儿童无力或肌酶明显升高可有神经内外科、内分泌遗传代谢科等疾病的交叉，所以临床医师均应对此疾病有所认识。需结合临床表现、皮肤查体、肌酶谱、血清肌炎特异性抗体、肌肉MRI及肺部高分辨CT等，以及时诊断、预防危重症并及时合理治疗，改善预后。