胃肠间质瘤耐药的研究现状与进展

李勇,安昭杰,檀碧波,赵群,范立侨,赵雪峰,河北医科大学第四医院普外科 河北省石家庄市 050011

0 引言

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)源于消化道的间叶组织,是具有多向分化潜能的原始间质干细胞及潜在恶性生物学行为的肿瘤,可以发生在消化道的任何部位,但最常发生于胃.胃肠道间质瘤是一个随着病理临床技术发展而逐渐被认识的诊断概念,是消化道最常见的间叶源性肿瘤,组织学上富于梭形细胞、上皮样细胞、偶尔为多形性细胞,呈束状、弥漫状排列,具有非定向分化的特性.间质瘤危险分级标准基于肿瘤大小及核分裂数目.人们目前认为Cajal间质细胞以及肠壁神经丛的梭形细胞是GIST肿瘤细胞的来源细胞,而这两种细胞和GIST肿瘤细胞的一个最显著的共同点就是能被检测到高含量的C-Kit蛋白(CD117).在众多的实体肿瘤中人类对GIST的认知水平经历了从病理形态到蛋白质组学,再至分子机制层层深入的过程,并开展了针对特异分子靶点的靶向药物治疗,取得了举世瞩目的疗效,一举成为肿瘤靶向治疗界的标杆,得到了全世界肿瘤研究者的广泛关注.

1 靶向治疗的机制

人们从最初发现GIST到将其树立为肿瘤靶向治疗界的标杆,期间经历了一个漫长而复杂的过程.GITS在1960年最早被人们发现时是以“胃上皮样平滑肌瘤”的名称被命名的.随后在1962年,Stout指出这种所谓的“胃上皮样平滑肌瘤”应该被称作“奇异型平滑肌瘤”或“平滑肌母细胞瘤”; 1969年,“上皮样平滑肌母细胞瘤”出现在世界卫生组织的肿瘤分类中[1].随着电子显微镜技术以及免疫组化技术的发展,GIST在细胞水平的结构才最终被人类所揭晓.1983年,Mazur等[2]借助电子显微镜观察到这种胃肠道间质肿瘤的细胞大多无平滑肌细胞的特征,不应被称作“上皮样平滑肌母细胞瘤”,故将这种胃肠道间叶源性肿瘤称为胃肠道间质瘤.此后,人类在真正意义上确认了GIST的名称.然而人们发现除手术治疗外,GIST对其它治疗手段(诸如放疗、化疗)效果的敏感性极低且具有相当高的转移率和复发率,预后较差.除手术治疗以外,人们对这种发病率最高的消化道间叶源性肿瘤的有效治疗手段一度遇到瓶颈.这个瓶颈直到GIST的发病机制被人们破译后才被突破.1998年,Kindblom等[3]发现GIST的肿瘤细胞起源于胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞,且高度表达CD117及CD34.Hirota等[4]研究发现大多数GIST肿瘤细胞中的C-Kit基因存在功能获得性突变,这种突变即为GIST发病过程的关键因素.自此,人类在真正意义上认识了GIST的发病机制,即KIT或PDGFRA基因突变导致KIT蛋白CD117表达异常,从而通过后续细胞传导信号的逐步活化导致了细胞周期的变化,细胞的增生越发活跃而凋亡水平不断下降,从而导致GIST的发生.随后针对抑制C-Kit的伊马替尼靶向治疗应运而生,人类终于找到了治疗GIST的另一个有效手段.伊马替尼靶向治疗GIST使得患者的预后得到了显著的改善,其所获得的成就跟以往相比有了长远的进步,因而成为了肿瘤靶向治疗的标杆.

跟其它实体肿瘤的药物治疗一样,即使身为肿瘤靶向治疗界的“明星”,GIST的伊马替尼治疗也同样要面对药物治疗的棘手问题-耐药.虽然伊马替尼能给约80%的无法切除或转移的GIST患者提供近3年的肿瘤控制时间,研究发现近一半的患者会在2年内出现继发耐药.即使这部分患者此后接受舒尼替尼与瑞戈非尼的二、三线治疗,其无进展生存期(progressionfree survival,PFS)也仅有24.1 wk[5].况且仍有20%无法切除或转移的GIST患者无法从伊马替尼的靶向治疗中获益,故伊马替尼耐药依然是目前GIST治疗的主要难题.

2 一线治疗耐药

2.1 原发性耐药 原发性耐药是指GIST患者在接受伊马替尼治疗后疾病稳定(stable disease,SD) 时间＜6 mo或者疾病进展(progressive disease,PD),约有10%-14%的GIST患者为原发耐药.研究表明GIST患者对伊马替尼的敏感程度取决于其基因突变的类型,其中C-Kit基因11外显子突变的GIST患者应用伊马替尼的有效率最高,约为80%,9外显子突变GIST患者的有效率则为40%,伊马替尼对野生型GIST患者有效率仅为14%,而在PDGFRA基因突变的GIST患者中(18外显子D842v突变除外)伊马替尼的有效率可达到66%[6].故我们不难得出结论:存在C-Kit基因9外显子或PDGFRA基因的18外显子D842v突变的GIST患者以及基因检测结果为野生型GIST的患者对伊马替尼原发耐药的概率相对较大.Indio等[7]的研究证实C-Kit基因外显子9突变使得受体激酶区结合同伊马替尼结合的紧密程度大大降低,故后续研究证实了对于此类GIST患者在应用伊马替尼治疗时提高其初始剂量能增加其对伊马替尼的敏感性.对于PDGFRA基因18外显子突变的GIST患者,Smrke等[8]的研究发现了其耐药原因为D842V的点突变使得TK2的活化环得到了激活,从而使伊马替尼无法结合这种保持活性的KIT蛋白.而Hedenström等[9]的研究报告显示一些PDGFRA基因18外显子D842v突变的GIST患者对伊马替尼治疗敏感,说明了PDFRA基因突变在GIST对伊马替尼原发耐药机制的调控中是极其复杂的.Kalfusova等[10]发现了一部分野生型GIST患者的BRAF基因外显子15存在突变现象,且此突变能过度活化RAS/MEK/ERK旁路从而作为野生型GIST的病因.Yan[11]等在研究了部分野生型GIST患者的病例后发现很多肿瘤细胞中有高表达胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor,IGFR)的现象,并认为其为野生型GIST对伊马替尼原发耐药的原因.

2.2 继发性耐药 继发性耐药是指部分GIST患者在接受伊马替尼治疗后病情稳定6 mo后发生疾病进展,一般继发耐药现象大多出现在GIST患者接受伊马替尼治疗2年后.在伊马替尼耐药的GIST患者中,继发耐药的患者比例为40%-50%,所以继发耐药是伊马替尼治疗GIST失败的主要因素.继发突变是GIST肿瘤患者出现继发耐药的最主要原因,而这种继发突变的现象在起初KIT基因突变患者中的发生率要明显高于起初PDGFRA基因突变的患者.激酶区域的ATP结合位点或激酶的激活回路是GIST继发耐药患者基因技法突变的最常见部位,不过这种继发突变尚未在野生型GIST继发耐药患者KIT或PDGFRA基因中发现.人们在对GIST患者复发病灶组织行病理活检及突变分析后得到结果:复发病灶中的KIT或PDGFRA突变大多呈多克隆起源,且为各自不尽相同的突变.被专家定义为“守门人”突变的T670I是继发突变中最常见的类型.通常情况下苏氨酸670与KIT可以形成氢键,而伊马替尼则可通过此种氢键的作用到达疏水位点.但是当结构相对较大的异亮氨酸与KIT作用时,这种弄稳定伊马替尼的功能则无法实现,故后续的细胞传导通路亦无法进行.654位置的缬氨酸被丙氨酸替代(Val654Ala)亦属于此类现象,另一个阻碍伊马替尼的结合的KIT突变则是天门冬氨酸(Tyr823Asp)替代激酶激活回路中的酪氨酸.除此之外,其它替代途径的激活和KIT的丢失、基因扩增导致的KIT过表达、功能性耐药亦有可能是GIST患者继发耐药的原因[12].

3 一线治疗耐药后治疗策略

目前根据GIST的诊疗共识[13],如果GIST患者在接受了伊马替尼一线治疗后发生了肿瘤的复发、转移或其它进展,在排除了患者依从性因素后,应根据不同的情况制定一线治疗耐药后的治疗策略.(1)局限性进展:即为大部分病灶处于部分缓解和/或SD状态而只有个别病灶出现PD.此时可以行手术完整切除局部进展病灶后可根据患者情况继续原靶向治疗方案或做出调整; 若手术中无法将进展病灶完整切除,后续治疗应遵从广泛性进展的处理原则; (2)广泛性进展:此类患者无法从手术中获益,增加伊马替尼剂量和改用舒尼替尼二线治疗为此类患者的主要治疗策略.营养支持、对症治疗以及肝转移病灶的动脉栓塞与射频消融等姑息治疗亦能起到提高患者生活质量、延缓病情进展的作用[14].

4 二线治疗

舒尼替尼是目前伊马替尼一线治疗失败后GIST患者唯一的二线酪氨酸激酶抑制剂药物.舒尼替尼抑制酪氨酸激酶是通过降低KIT、PDGFRα和PDGFRβ的活性实现的,并且舒尼替尼还能够阻断Fms相关的酪氨酸激酶3受体和血管内皮生长因子.研究[15]表明在接受伊马替尼一线治疗耐药的GIST患者中,KIT基因9外显子突变的患者用二线药物舒尼替尼治疗组比提高伊马替尼剂量组有明显更好的疗效,而且舒尼替尼对这部分患者有很好的敏感性.故有部分专家建议对KIT基因9外显子突变的伊马替尼耐药患者尽早转用舒尼替尼治疗.另外,实验数据表明野生型GIST患者也能从舒尼替尼的治疗中明显获益,且舒尼替尼还对部分伊马替尼继发性耐药的GIST患者有效,因此美国国家综合癌症网络和欧洲医学肿瘤学学会指南都把舒尼替尼作为GIST患者的二线治疗药物.值得注意的是,与伊马替尼相比,舒尼替尼的药物不良反应相对较大,比如心脏病、难以控制的高血压和甲减症状等.因此,接受舒尼替尼治疗的GIST患者若出现病情进展或不能耐受舒尼替尼的药物不良反应,应及时更换治疗方案.

5 三线治疗

作为一种多靶点的靶向药物,瑞戈非尼对K I T、PDGFRα和VEGFR这三个靶点均有一定的抑制作用[16],且KIT外显子17继发性突变的GIST患者在服用瑞戈非尼后预后能获得一定的改善,因此瑞戈非尼被美国食品药物管理局(food and drug administration,FDA)批准用于治疗接受伊马替尼和舒尼替尼治疗后病灶局部进展、不可切除或新发转移病灶的GIST患者.作为GIST标准的三线治疗方案可使上述类型患者在总生存期方面获益.越来越多的研究课题发现,其它一些酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)如索拉菲尼[17-19]、尼洛替尼[20,21]、达沙替尼[22,23]、帕唑帕尼[24]等对在伊马替尼和舒尼替尼耐药GIST患者的治疗亦有一定的效果.相信随着临床试验和治疗随访的不断跟进,我们能越发探明这些新型靶向药物的疗效能并以此作为指导不断改进用药方案,使越来越多的胃肠间质瘤耐药患者受益.

6 结论

综上所述,靶向药物的出现极大的改变了胃肠道间肌瘤的诊疗策略,并使GIST患者从中获益颇深,一些GIST病人通过靶向药物治疗达到长期生存甚至治愈.抑制C-Kit和手术依然是GIST的两大主要治疗手段.可切除GIST患者首选手术治疗,而靶向治疗则是晚期、不可切除或转移性GIST患者的首选治疗策略.但随着GIST诊疗层次的不断深入,肿瘤耐药问题已成为进一步提高GIST诊疗水平需要逾越的新山峰.目前基于循证医学证据支持,美国FDA已经批准二线治疗方案舒尼替尼及三线治疗方案瑞格非尼的应用,更多更新的分子靶向药物也在逐步进行临床探索和验证.目前,对GIST病因学、发病机制、诊断、靶向治疗、耐药机制和预后判断的研究已经进入了一个相对成熟的阶段,但在某些领域方面仍需我们不断努力探索.例如:标准剂量一线治疗失败的GIST耐药患者在手术无法根治切除进展病灶的情况下,对于伊马替尼增加剂量治疗还是换用舒尼替尼二线治疗的选择.对于原发KIT基因外显子9突变的中晚期GIST患者,初次治疗时能否选用二、三线TKIs药物,以免患者接受一线伊马替尼药物治疗后由于病情进展而失去接受二、三线药物治疗的机会.对于对伊马替尼耐药的大部分的继发耐药患者,接受二、三线TKIs药物治疗的临床指南、试验规范、疗效数据以及深层分子机制还需进一步深入研究.对于二、三线药物靶向治疗耐药的研究还有待进展.相信随着外科、内科、病理、内镜、影像、介入等各相关科室的密切合作、不断进取,我们将会为GIST患者制定出更加规范化、标准化、个体化、精准化的综合诊治方案,让GIST患者能够从中获得更大的益处.