同型半胱氨酸与人体必需微量元素关系的研究进展

尹洪顺 陈 开

川北医学院附属医院血管外科，四川 南充 637000

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫基 氨基酸，自1932 年Hcy 被发现以来，有研究表明高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是冠状动脉疾病、脑血管疾病及外周血管疾病独立的危险因子，这些疾病的一个共同特点是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）[1]。1975 年，McCully[2]提出了HHcy 可导致AS 的设想后并得到证实。近年来，由于生物化学和分子生物学研究不断进展，发现微量元素与AS 的形成有着密切联系[3]，通过利用微量元素对Hcy 的干预从而达到对AS 的预防。

1 Hcy 的分级和必需微量元素定义

人体血浆中Hcy 的正常范围为5～15 μmol/L，高于15 μmol/L 即称为HHcy。根据 Hcy 浓度，HHcy 可分为轻度（16～30 umol/L）、中度（31～100 umol/L）和重度（＞100 umol/L）[4]。体内含量少于0.01%的元素称为微量元素。生物体维持正常机能所必需的微量元素统称为必需微量元素。到目前为止，已被确认与人体健康和生命有关的必需微量元素有20 种，如铁、铜、锌、钴、碘、砷、钒、硒、硼和锶等[5]。

2 必需微量元素对Hcy 的影响

2.1 铁对Hcy 的影响

铁是人体含量最多的一种微量元素，是一种由自由基生成的强力催化剂，血清铁升高，可促进氧自由基的产生，产生氧化应激反应，导致血管内皮细胞和平滑肌细胞损伤。庄媛媛等[6]针对铁负荷过度的中老年人研究中发现，铁负荷过度组较正常人群组的血浆Hcy 水平显著增高。铁超负荷可将超氧化物转变为活跃的氧自由基，诱导或产生氧化应激反应，破坏细胞膜的结构与功能，并且可导致脂质代谢紊乱，使血管内皮细胞和平滑肌细胞损伤，从而导致AS。而HHcy 也可通过产生超氧化物及过氧化物，导致氧化应激反应，损伤血管内皮细胞，使血小板聚集，并与载脂蛋白B 形成复合物，易被巨噬细胞吞噬，导致脂质的沉积，从而导致AS[7]。Baggott 等[8]发现铁可催化蛋氨酸、S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，AdoHcy）和胱硫醚形成Hcy。因此，铁在一定条件下可以影响Hcy 的代谢。

2.2 铜对Hcy 的影响

铜具有许多生理功能，是与Hcy 代谢密切相关的一种微量元素。Tamura 等[9]发现在铜缺乏的老鼠中，血浆Hcy 水平升高，随着研究进展发现老鼠血浆和肝脏中的谷胱甘肽（glutathione，GSH）也是增高的[10]，Tamura 等[9]认为Hcy 的升高是因为蛋氨酸合成酶（methionine synthase，MS ）活性降低所致。但Uthus 等[11]研究发现在铜缺乏的老鼠中，血浆Hcy 不是升高，而是降低的，并认为Hcy 的降低是因为GSH 的增加。近年来有研究发现，MS 是一种铜依赖性酶，铜在体内的缺乏与维生素B12 的缺乏都可导致Hcy 和5-甲基叶酸浓度升高，铜在体内的含量对血浆Hcy 浓度起到一定的调节作用[12]。人体不能生产Hcy，需AdoHcy 在AdoHcy 水解酶的作用下生成腺苷（adenosine，Ado）和Hcy，AdoHcy 水解酶可以控制生物甲基化和Hcy 代谢[13]。研究表示，铜可增加细胞Hcy 的释放[14]，说明铜可能是调节人体内AdoHcy 水解酶的一个因素。而陈荩等[15]报道铜可以抑制AdoHcy 水解酶的活性，并且这个过程受浓度和时间的影响，然而铜抑制AdoHcy 水解酶活性的原理需进一步研究。铜本身已被证明对心血管系统有益，可促进血管生成，刺激内皮细胞增殖和分化，促进微管形成隐静脉，HHcy 并不影响微管形成的过程，但铜和Hcy 结合就会导致显著的抑制作用[16]，并导致血管内皮功能障碍[17]。陈晓锋等[18]研究发现在患有冠心病（coronary heart disease，CHD）的糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者中，血浆中铜与Hcy 成一定正相关，并认为 DM 在CHD 的冠状动脉硬化中起到一定的协同作用。Hotston 等[19]报道了Hcy 和铜相互作用可促进兔海绵体平滑肌细胞5 型磷酸二酯酶（phosphodiesterase 5，PDE5）的表达，可导致勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）。铜与Hcy 存在着密切的联系，在一定条件下可促进Hcy 的释放，并且HHcy 会伴随着铜浓度的升高[20]，而两者的结合可导致血管内皮的损伤。

2.3 锌对Hcy 的影响

锌是人体内重要的抗氧化剂，与人体组织细胞的新陈代谢密切相关，对维持人体营养和健康至关重要。锌可以抑制或减少过多的氧自由基，稳定内皮细胞的结构和功能，甚至可诱导产生某些抗氧化的物质。锌的补充可以减少维生素C 的代谢，并且与维生素E 有协同作用[21]，从而防治AS。HHcy 孕妇在氧化应激反应的作用下，胎心能发生畸形[22]。而近年来有研究发现通过补锌可降低HHcy 孕鼠中胎心的畸形发生率[23]。Pakfetrat 等[24]在对一组终末期肾病患者的研究中，通过补锌和安慰剂的对照，结果发现补锌组Hcy 水平明显低于安慰剂组。同样，Heidarian[25]在对Ⅱ型糖尿病患者的研究中，通过补锌试验组Hcy 水平明显低于对照组，说明锌可以降低Hcy 水平。Millian 等[26]证明了人类甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（betaine homocysteine methyltransferase，BHMT）是一种锌金属酶，补充锌可能增加BHMT 活性，促使Hcy 在肝脏中再甲基化，以甜菜碱为甲基供体合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸（dimethylglycine，DMG）从而降低Hcy 水平。

2.4 钴对Hcy 的影响

钴在人体内主要以维生素B12 及其衍生物的形式存在，钴是维生素B12 的组成部分，通过肠道被吸收并形成维生素B12，而维生素B12 则是已知唯一含金属的维生素，并且以辅酶的形式参与多种重要的代谢。维生素B12作为辅酶参与Hcy 再甲基化过程，通过叶酸循环，生成甲硫氨酸，降低Hcy 浓度。当维生素B12 缺乏时，可造成Hcy 在体内的堆积。Bilici 等[27]通过对全胃切除的胃癌患者研究发现，患者Hcy 水平明显高于正常人群组，说明维生素B12 可作为一个独立因素降低Hcy。HHcy可导致血栓的形成，对HHcy 的脑卒中患者补充维生素B12，不仅可以降低Hcy 水平，还可使损伤的血管内皮细胞有所恢复[28]。维生素B12 是人类重要的营养物质，钴通过维生素B12 及其衍生物可以对HHcy 引起的心脑血管疾病起到预防和治疗的作用，并且可以降低Hcy 水平。

2.5 碘对Hcy 的影响

碘是人体重要的微量元素，但在人体内含量却很少为20～50 mg，主要通过食物摄取，进入人体的碘主要以碘离子的形式存在，并在肠道被吸收后 1/3 被甲状腺摄取。研究认为甲状腺功能减退（又称甲减）患者，Hcy 水平的增高与参与叶酸代谢酶的作用改变和肾功能改变有 关[29]。甲减患者甲状腺激素（thyroid hormones，TH）分泌减少，促甲状腺激素（thyrotropic hormone，TSH）分泌增加。MCDemott 等[30]认为TSH 浓度与Hcy 浓度存在对数直线关系，TSH 浓度变化可导致Hcy 浓度变化。甲减患者Hcy 浓度增加，Bicikova 等[31]在通过对甲状腺癌患者行甲状腺全切术后发现，Hcy 水平明显增加。而甲状腺功能亢进（又称甲亢）患者Hcy 水平轻度降低，当甲亢患者和甲减患者得到治疗后，血浆Hcy 水平可恢复正常[32]。 但目前还没有证据证明亚临床甲减患者与Hcy 有关，并且用甲状腺素替代治疗亚临床甲减患者，并不能改变血浆Hcy 水平[33]。甲减患者代谢功能降低，可引起Hcy 代谢需要的酶活性降低，同时甲减患者胃肠道分泌和吸收功能降低，影响维生素B12 和叶酸的吸收，从而导致Hcy 代谢降低，造成Hcy 在体内积聚。另外甲减患者易导致心动过缓，使心排出量降低，导致肾血流不足，肾小球滤过率下降，Hcy 清除率下降等也会导致Hcy 水平上升。所以，碘在人体内是通过TH 调节Hcy 的代谢。

2.6 砷对Hcy 的影响

砷是一种类金属元素，在自然界广泛存在，并有较强的毒性，且具有致癌性。急性砷中毒时，可导致恶心、呕吐、抽搐、四肢痉挛和呼吸麻痹，甚至死亡。慢性砷中毒时可导致心脑血管疾病、高血压甚至可能致癌，在中国砷的致病性主要表现为饮用水砷中毒[34]。砷在人体内主要通过氧化和还原甲基化途径进行代谢，其代谢产物主要为一甲基砷酸（monomethylarsenate ，MMA）和二甲基砷酸（dimethyl arsenate，DMA）[35]。S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosyl methionine，SAM）可以为砷代谢提供甲基，SAM 为甲硫氨酸循环中的代谢产物，而Hcy 则是该循环的中间产物，表明砷与Hcy 存在一定的关系。砷中毒可以干扰氨基酸代谢[36]，卢响响[37]在对砷的研究中发现，砷在一定条件下可使Hcy 水平升高，通过干扰Hcy代谢，增加砷的甲基化能力，使砷的代谢产物排泄增加，降低砷对机体的损害。在东南亚和南亚，人类饮用水中的砷含量较高，在通过对孟加拉国成年人的研究中发现，尿液中的MMA 与血浆Hcy 呈正相关，与血浆叶酸呈负相关，而DMA 与血浆Hcy 呈负相关，与血浆叶酸呈正相关[38]。近年来在对孟加拉国儿童的研究中也得到了相同的结果[39]，表明叶酸和Hcy 可参与砷的代谢。因此，砷可以影响Hcy 的代谢。

2.7 钒对Hcy 的影响

钒是自然界分布较广的元素之一，但在人体内的含量较低为10～20 mg，主要存储在脂肪组织中。早期发现钒可以影响细胞糖代谢。近年来对钒的作用进行了深入研究，发现钒具有降血糖[40]和抗癌的作用[41]，但钒对Hcy的影响研究较少。Wasa 等[42]在糖尿病老鼠的研究中发现钒可以降低Hcy。这种作用可能是因为钒可以使GSH 发生氧化反应，影响半胱氨酸（cysteine，Cys）代谢，增强Cys 分解[43]，从而增强Hcy 转硫化途径，促进Hcy 的分解。钒对Hcy 的作用仍需进一步研究。

2.8 硒对Hcy 的影响

硒是对人和动物都有益的一种微量元素，也是重要的抗氧化营养素，在人体内的含量约为14～21 mg，主要在小肠被吸收，分布于除脂肪以外的大部分组织中。硒在人体内的生物活性形式为硒蛋白，主要以酶的形式存在，如：谷胱甘肽过氧化物酶（glutathion peroxidase，GPx），硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）还原酶等。非酶类主要为硒蛋白P（selenoprotein P，Se-P）等，GPx 可以通过氧化GSH，维持细胞的稳定性，并具有加强维生素E 抗氧化作用，并且Se-P 也是重要的抗氧化剂[44]。Bunk 和Combs[45]在对硒缺乏的小鸡研究中发现血浆Hcy是降低的。Hill 和Burk[46]在对Se 缺乏的老鼠中发现GSH是增加的，并且认为是因为r-谷氨酸半胱氨酸连接酶（glutamate-cysteine ligase，GCL）增加，导致谷氨酸半胱氨酸合成增加，从而导致GSH 增加。后来Uthus 等[47]发现在铜和硒均缺乏的老鼠中，血浆Hcy 明显下降，而血浆GSH 则增加。硒的缺乏可能导致GPx 减少，GSH 氧化减少，合成增加，Cys 生成GSH 增加，促使Hcy 代谢增加。因此硒的缺乏可导致血浆Hcy 降低。

2.9 硼和锶对Hcy 的影响

硼和锶都是维持人体生命活动的必需微量元素之一，Nielsen[48]发现硼可通过减少老鼠肝脏中的SAM，从而增加老鼠血浆中的Hcy 和Cys。但硼是如何通过降低SAM，进而促进Hcy 增加的机制尚需进一步研究。锶在人体内主要存在于骨骼中，有研究表明含有锶的药物可以抗骨质疏松，减少骨折的发生率[49]。Bayhan 等[50]发现在绝经后的骨质疏松妇女中，锶可以降低患者的血浆Hcy，并认为Hcy 的增加可能会导致骨质疏松和骨折的风险增加，含锶药物通过降低血浆Hcy 水平从而降低骨质疏松和骨折的风险，但作用机制尚需进一步研究。

综上所述，微量元素与Hcy 之间有着密切联系，Hcy作为心血管疾病的独立危险因素，及早的发现某些微量元素的变化对心脑血管疾病的早期诊断和治疗可以提供参考。调节某些微量元素的含量可以降低Hcy，从而可降低心脑血管疾病的发病率。因此，对微量元素与Hcy 之间关系的研究有着广阔的前景，利用微量元素对心脑血管疾病防治的研究，将为促进人类的健康做出贡献。