儿童软组织肉瘤的临床分析

黄闪，刘炜，刘江华，孙红启

(郑州大学附属儿童医院 a.血液肿瘤科；b.郑州市儿童感染与免疫重点实验室，河南 郑州 450018)

软组织肉瘤是起源于中胚层，部分起源于神经外胚层的高度异质性实体肿瘤，不包括骨、软骨和淋巴造血组织。流行病学研究发现，软组织肉瘤的年发病率为2.5～5/10万，占儿童恶性肿瘤年发病率的15%[1]。儿童软组织肉瘤包括多种组织学分类，可以分为横纹肌肉瘤和非横纹肌肉瘤，其中横纹肌肉瘤在儿童软组织细胞肉瘤中发病率最高，约占50%。随着近10年手术联合化疗/放疗等综合治疗的开展，横纹肌肉瘤的5 a生存率明显提高[2]。非横纹肌肉瘤因组织学肿瘤繁多，发病率低，缺乏规范的治疗方案及评估体系，疗效欠佳。本研究就郑州大学附属儿童医院近4年来收治的病理诊断明确的软组织肉瘤患儿的临床特点、治疗及预后情况加以分析，加深临床医生对该疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2015年1月至2019年1月郑州大学附属儿童医院确诊为软组织肉瘤的43例患儿的临床资料进行回顾性分析。入组标准：(1)经病理证实确诊为软组织肉瘤；(2)临床资料及随访完整。病例剔除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)外院治疗后复发；(3)自行退出。

1.2 资料收集收集患儿性别、年龄，发病时的临床表现、发病部位、肿瘤大小、组织学分型、血常规、凝血四项、肝肾功能、乳酸脱氢酶、心电图、肿瘤相关部位彩超/CT/MRI/增强CT/增强MRI、治疗和生存情况。

1.3 分期及分级根据《软组织肉瘤诊治中国专家共识(2015版)》[3]的规定，参照法国国家抗癌中心联合会(French National Cancer Link Committee Center，FNCLCC)组织学分级，病理分型参照2013年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的软组织肉瘤分类法[1]。按美国横纹肌肉瘤协作组(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study，IRS)分期系统进行分期，美国儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group，COG)标准进行危险度分层。IRS分组标准[2]：Ⅰ期肿瘤局限，肿瘤完整切除，镜下切缘阴性，无区域淋巴结转移；Ⅱ期肉眼所见肿瘤完整切除，镜下切缘阳性或肿瘤有局部浸润或区域淋巴结转移；Ⅲ期肿瘤无法完全切除或仅做活检，肉眼可见肿瘤残余；Ⅳ期肿瘤有远处转移，肺、肝、骨、骨髓、颅内、远处肌肉或淋巴结转移(脑脊液检查阳性，胸腔积液或腹水及胸膜、腹膜有瘤灶种植等)。危险度分层COG指南推荐标准[2]：所有低级别肉瘤或≤5.0 cm的高级别肉瘤属于低危险度；>5.0 cm的高级别肉瘤或未(肉眼)完整切除者属于中危险度；确诊时已发生区域淋巴结或远处转移者属于高危险度。

1.4 治疗方案根据IRS分期及COG标准进行危险度分层。肿瘤的外科完整切除是关系预后的重要治疗手段，尽量做到完整切除。对于瘤体较大、包绕血管等切除困难的肿瘤，采用手术联合化疗、放疗的综合治疗方案。首先手术活检明确具体病理类型，后行新辅助化疗、放疗，待肿瘤缩小达到外科手术条件后尽量手术完整切除。横纹肌肉瘤采用VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)、VI(长春新碱、伊立替康)化疗方案。其他非横纹肌肉瘤根据目前国内外多中心研究结果采用含(异)环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷和蒽环类药物的联合化疗方案。低危组术后化疗4～6个疗程，影像学评估无肿瘤残留后停止化疗，后行瘤灶部位局部放疗(年龄<3岁者不放疗)，放疗后定期随访。中高危组先行手术切除或活检，后行化疗、局部放疗，期间2个疗程评估1次治疗效果，2～4个疗程后达到手术切除标准者尽量行完全手术切除，术后继续化疗4～6个疗程，总疗程≤12个疗程。化疗无效或疾病进展患儿接受个体化治疗。≤12个月化疗剂量减少25%，≤3个月化疗剂量减少50%。

1.5 疗效评估采用WHO实体瘤通用评价标准[4]：通过计算、测量肿瘤最长径×垂直经计算肿瘤负荷，与基线比较评定疗效。治疗中疗效评价为疾病进展(progressive disease，PD)、疾病稳定(stable disease，SD)、部分缓解(partial remission，PR)、完全缓解(complete remission，CR)。

1.6 随访及截止日期随访日期截止到2019年4月30日。随访数据通过电话和患儿来门诊复诊获得。随访终点截止到随访日期死亡、放弃、复发、缓解。失去联系超过6个月为失访。

2 结果

2.1 一般资料43例患儿中，男23例，女20例，男女比例为1.15∶1。发病年龄为13 d～136个月，中位年龄为(24.5±1.56)月，<1岁3例(6.97%)，1～5岁32例(74.44%)，5～10岁3例(6.97%)，>10岁5例(11.62%)。发病部位为腹部22例(51.16%)，胸腔6例(13.95%)，生殖器3例(6.97%)，骶尾部3例(6.97%)，颈部2例(4.65%)，四肢2例(4.65%)，颅脑1例(2.32%)，肛周1例(2.32%)，面部1例(2.32%)，膀胱1例(2.32%)，中耳1例(2.32%)。发生于外生殖器、骶尾部、颈部、四肢、肛周、面部者，均以发现局部肿块入院；发生于腹部者，其中10例以腹痛、腹胀，怀疑肠套叠入院，12例以发现腹部肿块或腹胀入院；发生于胸腔者均以发热、咳嗽、呼吸急促入院；发生于颅脑者以头痛、呕吐入院；发生于膀胱者以排尿困难入院；发生于中耳者以头痛、近期听力下降入院。

2.2 实验室检查

2.2.1血常规 43例患儿均接受血常规检查。其中白细胞减少8例(18.60%)，范围为(2.53～3.46)×109L-1，平均2.87×109L-1。贫血22例(51.16%)，血红蛋白为65～120 g·L-1，平均89 g·L-1。血小板增高25例(58.14%)，范围为(306～1 080)×109L-1，平均546×109L-1。

2.2.2肿瘤标志物 43例患儿均接受肿瘤标志物检测。其中神经元烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)升高13例(30.23%)，范围为22.91～56.75 μg·L-1，平均43.06 μg·L-1。甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)升高1例(2.32%)，>1 000 μg·L-1，为13 d新生儿。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)均在正常范围内。

2.2.3血生化检测 43例患儿中26例(60.46%)乳酸脱氢酶增高，范围为258.7～562.9 U·L-1，谷丙转氨酶>80 U·L-1共23例(50.00%)，范围为80.2～236.8 U·L-1，谷草转氨酶>80 U·L-1共28例(65.11%)，范围为80.7～346.3 U·L-1，电解质均在正常范围内。

2.2.4影像学检查 43例患儿中，35例行彩超检查，27例术前行肿瘤相关部位CT检查。10例发生于腹腔者，术前考虑肠套叠，仅行腹部彩超检查，即进行手术，术后病理确诊为软组织肉瘤，术后肿瘤相关部位增强仍可见强化。3例发生于生殖器者术前仅行彩超检查，未行相关部位CT或增强CT检查。

2.3 病理分类及危险度分层43例软组织肉瘤中，横纹肌肉瘤最多，为15例(34.88%)，其次为炎性肌纤维母细胞瘤11例(25.58%)，具体病理分型见表1。诊断时肿瘤局限15例(34.89%)，区域淋巴结转移20例(46.51%)，肺转移4例(9.30%)，远处淋巴结转移3例(6.97%)，骨转移1例(2.32%)，未发现骨髓转移患者。IRS分期：Ⅰ期1例(4.65%)，Ⅱ期14例(32.55%)，Ⅲ期20例(46.51%)，Ⅳ期8例(18.60%)。COG危险度分层：低危1例(2.32%)，中危29例(67.44%)，高危13例(30.23%)。

表1 43例软组织肉瘤病理类型分类

2.4 治疗情况43例患儿完整手术切除15例(34.88%)，非计划性手术切除28例(65.11%)，患儿手术或化疗3～6个疗程后，达到CR共20例(46.51%)，PR共15例(34.88%)，PD共4例(9.30%)，复发4例。15例完整手术切除者6个疗程后均达到CR。CR的20例中持续缓解17例(39.53%)，3例化疗结束9个月后复发，发生第二肿瘤1例，为急性淋巴细胞白血病，PR的15例中，复发8例。11例炎性肌纤维母细胞瘤患儿中，仅1例行术后化疗、放疗，其余10例均仅进行手术切除，未行化疗及放疗，仅随访观察，4例在术后12个月内出现肿瘤复发。不同病理组织学类型的无病生存率依次为横纹肌肉瘤(53.33%)、尤文氏肉瘤(50.00%)、未分化肉瘤(50.00%)、滑膜肉瘤(50%)、炎性肌纤维母细胞瘤(45.45%)、透明细胞肉瘤(33.33%)。病死率依次为滑膜肉瘤(50%)、尤文氏肉瘤(50.00%)、未分化肉瘤(50.00%)、透明细胞肉瘤(33.33%)、炎性肌纤维母细胞瘤(18.18%)、横纹肌肉瘤(13.33%)。见表2、表3。

表2 43例软组织肉瘤不同病理类型的治疗方法及总体疗效[n(%)]

表3 43例软组织肉瘤不同危险度的治疗方法及总体疗效[n(%)]

2.5 不良反应情况43例患儿均未发生化疗后相关重症肺炎、需转监护室行呼吸支持、颅脑出血、肺出血、心功能不全、肾功能不全等严重不良反应。发生第二肿瘤1例为横纹肌肉瘤患儿停药18个月发生急性淋巴细胞白血病。

2.6 随访及生存情况随访至2019年4月30日，43例患儿生存32例，死亡10例，失访1例。根据IRS分期其中Ⅰ期1例(100%)无病生存。Ⅱ期14例，11例(78.57%)无病生存，复发3例(21.43%)，第二肿瘤1例(7.14%)。Ⅲ期20例，无病生存6例(30.00%)，复发9例(45.00%)，死亡5例(25.00%)。Ⅳ期8例，带瘤生存2例(25.00%)，死亡5例(62.50%)，失访1例(12.50%)。截止到随访日期，43例患儿 3 a总生存率及无病生存率分别为74.41%、41.86%。

3 讨论

软组织肉瘤发病率低，组织类型复杂多样，目前存在19个组织类型和50多个不同的亚型[5]。随着经济的发展和医疗技术的提高，软组织肉瘤的确诊率在逐年的增高。1999—2013年北京市软组织肉瘤的发病率为1.15/10万，北京城市(1.0/10万)地区高于远郊(0.62/10万)[6]。研究显示，在欧洲地区，北欧软组织肉瘤的发病率最高，依次为中欧、南欧、英国、爱尔兰、东欧，与经济发展水平呈正相关[7]。上海市以人群为基础的登记数据显示，软组织肉瘤年均发病率为6.8/100万，其中以横纹肌肉瘤为主，占46.7%[8]。

国内研究显示，成人恶性软组织肉瘤中，占前3位的依次是脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、横纹肌肉瘤。日本2002年一项2 472例软组织肉瘤的研究显示，其发病率最高者为恶性纤维组织细胞瘤，占26.3%[9]。儿童软组织肉瘤在儿童恶性肿瘤中占15%，以横纹肌肉瘤多见，占50%～60%[10]。本研究病例均为儿童，男女比例为1.15∶1，与国外研究一致，以1～5岁患儿占比最高，达74.44%，横纹肌肉瘤占34.88%，明显低于国内研究，可能与病例数较少有关。

软组织肉瘤可发生于身体任何部位，常见部位为躯干和四肢，发生于内脏者少见。临床表现以逐渐增大的无痛性包块多见，亦可见于肿块致周围组织受压出现的神经压迫症状、局部活动受限、局部感染或破溃、区域淋巴结转移等。本研究中，发生于腹部者占51.16%，四肢者仅占4.65%，与国内研究比例差别较大，可能与本研究病例患儿年龄均较小且研究时间较短有关。以局部肿块为主诉入院者有24例，占55.81%，发生于颅脑、中耳及膀胱者分别以头痛、听力下降及排尿困难入院，均为肿大包块致周围组织压迫所致。

影像学检查是软组织肉瘤的重要检查手段，包括X线、彩超、CT、MRI等。彩超可初步了解肿瘤原发病灶部位及大小，再进一步行CT检查具体了解病灶的位置、与周围组织的关系、是否存在转移及浸润。增强CT可进一步了解原发病灶与周围组织、血管的关系，肿瘤的血供情况及与周围血管的包绕情况[11]，为临床手术方式的选择提供有力的参考依据，可缩小手术切口，降低术中出血风险，协助制定更合理的手术治疗方案，增加手术安全性。软组织肉瘤在彩超等影像学检查中无特异性表现，仅能显示出占位情况，无法判断肿瘤性质。本研究43例患儿原发于胸腔、颅脑及中耳者均行相关部位CT检查，其余患儿均行彩超检查发现占位性病变。其中13例行原发部位CT平扫联合增强扫描，表现为实性或囊实性混杂密度包块，强化后呈现明显强化或不均匀强化。同时，软组织肉瘤无特异性肿瘤标记，本研究中，10例患儿NSE高于正常值，且NSE升高可受感染、免疫等多种因素影响，非软组织肉瘤特异性标记。CEA均阴性。1例AFP>1 000 μg·L-1患儿为13 d新生儿，AFP增高考虑为生理性因素。

手术联合放化疗是目前软组织肉瘤的标准治疗方案。手术完整的肿瘤切除是决定患儿预后和复发的重要因素[12]。研究显示，软组织肉瘤非计划手术切除后，肿瘤残余率为24%～91%，局部复发率较计划手术切除患者高约20%[13]。目前软组织肉瘤的局部复发率高与患儿初次的非计划切除密切相关。本研究中，15例完整手术切除患儿在化疗6个疗程后均达到CR，10例术前仅行相关彩超检查的患儿，均在化疗4个疗程后行二次手术，且在治疗1 a后5例复发，造成本研究病例局部复发率及带瘤生存率明显增高。

放疗在软组织肉瘤中的应用已有50多年的历史。研究显示，手术联合放化疗可在生存率相似的前提下保留肢体功能，降低局部复发率。术前放疗可缩小肿瘤体积和肿瘤粘连，提高肿瘤完整切除的可能，术后放疗可局限性杀灭肿瘤细胞，减少对周围正常组织的影响[14]。目前，更精密的125I放射性粒子植入术可近距离、低剂量、持续组织间内照射，增加肿瘤组织对放疗的敏感性[15]。结合3D打印模板，可更精确靶点，精准定位，减少对周围正常组织的照射损伤，特别是对头面部肿瘤患儿，可尽量保留患儿头面部解剖结构、脸型、咀嚼和发声功能，提高患儿的生存质量[16]。本研究因部分患儿年龄<3个月，仅10例患儿进行放疗，放疗率较低，同时随访时间较短，无法对精准放疗的长期疗效做出评估，需进一步追踪随访。

化疗在软组织肉瘤中的疗效存在较大争议。横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤，对化疗敏感，化疗已成为其标准治疗方案。滑膜肉瘤目前常规行术前或术后化疗[17]。虽然化疗对软组织肉瘤的疗效并不确切，但进展期软组织肉瘤应采用以化疗为主的综合治疗的观点在国内已达成共识[18]。软组织肉瘤的化疗目前仍以阿霉素或异环磷酰胺为主的单一化疗方案，或联合化疗方案。本研究患儿横纹肌肉瘤采用VAC及VI方案化疗：长春新碱1.5 mg·m-2，第1、8、15天；放线菌素D 0.045 mg·kg-1，第1天；环磷酰胺1.2 g·m-2，第1天；伊立替康50 mg·m-2，第1～5天。非横纹肌肉瘤：阿霉素30 mg·m-2，第1、8天；长春新碱1.5 mg·m-2，第1、7天；环磷酰胺300 mg·m-2，第1～3天；顺铂90 mg·m-2，第1天。结果显示，横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤、未分化肉瘤对化疗敏感，化疗后近50%可达到CR，其中以横纹肌肉瘤最高。纤维肉瘤、透明细胞肉瘤及蝾螈瘤对化疗敏感性差。本研究病例Ⅲ及Ⅳ级骨髓抑制率可达92%。随着医学研究的进展，吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞宾等多种新药的联合应用亦对提高软组织肉瘤的总生存率做出贡献[19]。同时，靶向治疗亦是目前治疗的新热点。帕唑帕尼是口服的多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，为首个美国食品与药品监督管理局批准治疗晚期软组织肉瘤的靶向药物[20]。同时，贝伐单抗、舒尼替尼等多种靶向药物的开发应用亦可提高软组织肉瘤的生存率[21]。本研究患儿部分因经济原因，因未检测到特异基因突变，均未接受靶向治疗。

综上所述，儿童软组织肉瘤临床表现及实验室检查无特异性，病理类型复杂，以横纹肌肉瘤多见，完整手术切除是影响预后及复发的主要因素，部分软组织肉瘤辅以精准放疗联合化疗可有效提高其生存率。