药物性肝损伤常见药物发病机制的研究进展

（白城医学高等专科学校，吉林 白城 137000）

药物性肝损伤是指由于药物或者药物代谢产物所导致的肝损伤，药物性肝损伤可以发生在原先没有肝脏疾病的人群当中，常发生于用药后5-90d内[1]。在我国范围内，药物性肝损伤约占黄疸住院患者的2-5%，占急性感染住院患者的10%。超过20%的老年肝病患者会出现药物性肝损伤表现，而其中因药物和毒素所导致的爆发性肝衰竭发生率约为20-40%。据美国DCD 相关资料显示，近五年内，美国每年发生急性肝衰竭超1600 例[2]，对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损害占到其中的41%，而抗生素则是导致药物性肝损伤的次要原因。由于我国传统医学的影响，中草药成为亚洲中引起药物性肝损伤的主要原因。

一、中草药肝损伤

在全球范围内，中草药的应用越来越广泛，和合成药物相比，一般都认为中草药更加具备安全性。而目前，全世界共有500 多种以草药作为原材料进行加工的无害产品销往各地，但实际上，中草药用药之后也会出现不良反应，有学者通过分析335 种肝毒性药用植物，研究其肝毒性成分结构[3]，并且发现了生物碱类和萜类化合物是肝毒性的主要类型。另外，在此基础上，通过软件分析确定了15 种肝毒性结构。其中ID1 和ID2 已经被临床中证实，在肝毒性发生过程中起重要作用。通过分析这些结构，不仅能够了解中草药的毒性机制，同时也对于中草药肝损伤的预测提供了良好依据。比如说，何首乌损伤肝功能事件造成了十分广泛的不良影响，有学者通过研究发现，中草药造成的肝损伤中，应用何首乌的比例超过了30%。何首乌中具有易感基因HLA-B*35 ∶01，这种基因能够诱发特异质肝损伤的发生，并且会直接影响患者免疫系统，从而加重损害。总的来说，中草药肝损伤的发病机制十分复杂，现如今大部分中草药的具体毒性不够明确，还需要不断加深研究。

二、抗结核药物肝损伤

抗结核药物肝损伤的发病机制主要和药物类型以及药物代谢产物有关，另外，患者体内出现炎症、基因多态性、代谢组学变化、氧化应激和线粒体功能氧化还原作用动态失衡、蛋白质组学和AAT 缺乏等导致也会导致肝毒性。有相关研究显示，增加异烟肼的活性氧含量，能够提高斑马鱼的肝毒性，降低其抗氧化能力，这是导致内质网发生应激反应的主要原因，在应激反应过后，肝损伤和细胞凋亡随之而来[4]。另一方面，通过对抗结核药物进行研究发现，单核苷酸多态性不会对肝脏造成严重损伤，而异烟肼、利福平却和抗结核药物肝损伤的发生关系密切，其有可能会破坏患者机体代谢平衡，包括脂肪酸代谢、三羧酸循环、氨基酸代谢、牛磺酸代谢和鸟氨酸循环等，从而导致能量需求失调，从而造成肝损伤

三、抗肿瘤药肝损伤

大部分抗肿瘤药物都会产生一定不良反应，而肝损伤则是其中最为常见的脏器损伤，这也是抗肿瘤药物应用受限、效果和预期有偏差的主要原因。临床中对于抗肿瘤药物的研究不断深入，发现其导致肝损伤的主要机制包括药物代谢产物作为半抗原引起免疫介导的肝损伤以及干扰肝细胞代谢引起的肝损伤[5]。应用抗肿瘤药物所产生的具体毒性反应包括细胞脂肪变性、肝线粒体损伤、肝细胞坏死、胆汁淤积等肝细胞功能障碍表现。其中，氟尿嘧啶、伊立替康会和患者线粒体膜细胞的破裂关系密切。而细胞色素p450 酶介导的ROS 产生过多会导致脂肪酸氧化过程障碍，从而引起肝损伤，并且会影响肝脏内脂肪的蓄积，造成脂肪变性，长此以往，细胞的死亡、炎症和纤维化过程则会明显加快。

四、抗感染药肝损伤

在抗生素药物中，喹诺酮类是导致抗感染药肝损伤的主要类型，喹诺酮药物进入人体后，药物的代谢产物会影响肝细胞脱氢酶的脱氢作用，从而导致肝脏内产生大量自由基，同时也在不断降低细胞色素cYP450 酶活性，肝脏的正常代谢随之受到严重影响，细胞毒性增多，肝细胞损害严重。另外，部分大环内酯类抗生素同样也会对肝脏产生毒性作用，比如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素会造成血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高的表现[6]，另外也会一直线粒体电子传导链的正常生理，从而造成病理性增生。

结束语

现如今，随着人们生活方式的改变，临床中的用药原因也在不断变化，相比于传统药物，一些新型药物同样能够诱发药物性肝损伤，比如美白、减肥、保健药物等等。在我国，药物性肝损伤多见于住院患者，而我国大众对于药物安全的知识了解不够深入，并且部分医疗单位用药也不够规范，所以导致药物性肝损伤的发病率持续上升。所以说，要不断明确药物性肝损伤的发病机制，在用药之后预测患者的生化指标，才能保证用药安全。在对药物性肝损伤进行研究的过程中涉及学科繁多，包括药理、毒理等，需要不断深入研究才能探索出潜在的生物标志物，从而提高用药安全。