Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶4表达水平与肿瘤患者预后关系的Meta分析

2020-12-05王艺辉陈少兴林联拯

中国医学装备 2020年11期

王艺辉陈少兴林联拯马贺

Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶4(Type II transmembrane serine proteases 4，TMPRSS4)，定位于11号染色体的长臂(11q23.3)，被称为TMPRSS3，该基因包含48597bp，由13个外显子和12个内含子组成[1-2]。目前，已经有研究发现TMPRSS4在细胞活力、侵袭性、增殖及肿瘤转移中发挥着重要作用，提示TMPRSS4可能是肿瘤治疗的潜在靶点[2-4]。TMPRSS4在很多肿瘤中都呈现高表达状态，如肺癌、胰腺癌及甲状腺癌等[1，5-6]。TMPRSS4高表达与肿瘤患者的预后是否有关，近年来关于TMPRSS4的表达水平与肿瘤患者预后关系的研究逐渐增多，而多数研究发现，TMPRSS4高表达的肿瘤患者预后较差[7-9]。然而，多数研究入组的样本量较少，其结果缺乏一定的说服性。因此，本研究采用Meta分析的方法，对目前已发表的文献进行荟萃分析，探讨TMPRSS4表达水平与肿瘤患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索

分别由两位研究人员独立进行文献检索，利用计算机检索考克兰图书馆(The Cochrane Library)、荷兰医学数据库(EMBASE)、美国国家医学图书网(PubMed)、中国知网及万方等数据库从建库到2019年10月发表的英文及中文文献，检索词包括cancer，carcinoma，tumor，neoplasm，neoplasms，neoplasia，TMPRSS4，prognosis，prognostic，肿瘤及预后等关键词。

1.2 文献纳入及排除标准

(1)纳入标准：①所有研究的肿瘤都诊断明确，且为恶性肿瘤；②研究中报道了TMPRSS4与肿瘤预后指标，如总体生存期(overall survival，OS)、无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)及无病生存率(disease-free survival，DFS)等的关系；③研究中可获得相应预后指标的风险比率(hazard ratio，HR)及95%置信区间(confidence interval，95%CI)。

(2)排除标准：①综述、个案报告、会议报告、毕业论文及重复发表的文献；②研究中未报道相应预后指标的HR及95%CI。

1.3 文献筛选

由两位研究人员进行相应文献筛选，纳入符合标准的文献，如果两者出现分歧，则由第三位研究人员再次仔细阅读文献。

1.4 文献质量评估及数据提取

按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)对纳入的文献进行质量评估。文献内容提取包括：①第一作者、国家、发表年份；②各个研究的病例数；③研究中报道的相关的预后指标和相应的HR和95%CI。

1.5 统计学方法

采用stata12.0SE软件进行数据分析，将研究中报道OS、DFS及RFS相应的HR及95%CI进行合并，以P＜0.05为差异有统计学意义。同时分别对报道相同预后指标的研究进行异质性检验，若P＞0.1，I2＜50%提示纳入的各研究无显著异质性，则采用固定效应模型进行统计分析；若P≤0.1，I2≥50%提示纳入的各研究有显著异质性，则采用随机效应模型进行统计分析；发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献纳入结果

按照上述检索词对各个数据库进行检索，初步检索到183篇文献，排除重复发表的和明显不符合标准的文献，初步阅读题目及摘要后筛选出30篇文献。通过阅读全文共筛选出13篇[7-19]文献纳入研究。

2.2 纳入文献基本情况

纳入的13篇文献共包括1990例肿瘤患者，其中英文文献10篇，中文文献3篇；11篇来自中国，1篇来自西班牙，1篇来自日本。研究内容中胃癌3篇，乳腺癌3篇，肺癌2篇，结直肠癌1篇，宫颈癌1篇，肝癌1篇，胆囊癌1篇，唾液腺样囊性癌1篇。13篇报道了不同表达水平TMPRSS4与OS的关系，5篇报道了不同表达水平TMPRSS4与DFS的关系，2篇报道了不同表达水平TMPRSS4与RFS的关系。纳入文献的基本信息见表1。

2.3 Meta分析结果

(1)亚组分析。纳入的13篇文献均报道了TMPRSS4的表达与OS的关系。对其进行异质性检验(P=0.000，I2=74%)，提示各研究间存在显著异质性，故采用随机效应模型进行分析。进一步对各个研究的HR及95%CI进行合并，合并后的结果HR=2.09，95%CI：1.56～2.81，P＜0.001。提示TMPRSS4高表达的患者预后较差，OS缩短。按肿瘤类型进一步做亚组分析。消化道肿瘤与非消化道肿瘤的亚组分析发现，在消化道肿瘤中，TMPRSS4表达水平与OS无关(HR=1.59，95%CI：0.73～3.48；P＞0.05)；在非消化道肿瘤中，TMPRSS4高表达的患者，OS缩短(HR=2.31，95%CI：1.71～3.10；P＜0.001)。女性肿瘤与非女性肿瘤的亚组分析发现，女性肿瘤与非女性肿瘤中，TMPRSS4高表达的患者预后均较差，OS缩短，女性肿瘤(HR=2.41，95%CI：1.29～4.52；P＜0.0 5)；非女性肿瘤(HR=2.0 0，9 5%C I：1.38～2.91；P＜0.001)。消化道肿瘤亚组、女性肿瘤亚组TMPRSS4表达与肿瘤患者OS关系分别见图1和图2。

表1 纳入的13篇文献基本信息

图1 消化道肿瘤亚组TMPRSS4表达与肿瘤患者OS关系森林图

图2 女性肿瘤亚组TMPRSS4表达与肿瘤患者OS关系森林图

(2)TMPRSS4表达与肿瘤患者DFS关系。在纳入的13篇文献中，有5篇文献报道了TMPRSS4的表达与DFS的关系，对其进行异质性检验(P=0.008，I2=71.2%)提示各研究间存在显著异质性，采用随机效应模型进行分析。随后，对各研究的HR及95%CI进行合并，结果提示HR=2.52，95%CI：1.48～4.26；P=0.001。提示相对于TMPRSS4低表达的肿瘤患者，TMPRSS4高表达的肿瘤患者进展更快，无病生存时间缩短。TMPRSS4表达与肿瘤患者DFS关系见图3。

图3 TMPRSS4表达与肿瘤患者DFS关系森林图

(3)TMPRSS4表达与肿瘤患者RFS关系。纳入的13篇文献中，有2篇文献报道了TMPRSS4的表达与RFS的关系，对其进行异质性检验(P=0.649，I2=0%)提示各研究间无显著异质性，采用固定效应模型进行分析。对各研究的HR及95%CI进行合并，结果提示HR=2.00，95%CI：1.52～2.64；P＜0.001。提示相对于TMPRSS4低表达的肿瘤患者，TMPRSS4高表达的肿瘤患者的无复发生存时间更短。TMPRSS4表达与肿瘤患者RFS关系见图4。

图4 TMPRSS4表达与肿瘤患者RFS关系森林图

2.4 发表偏倚

分别对13篇报道了OS的研究以及5篇报道了DFS的研究文献采用漏斗图进行发表偏倚检测，两者的漏斗图散点均分布不均匀，左右不对称，考虑均存在一定的发表偏倚。文献报道OS和DFS发表偏倚见图5。

图5 文献报道OS和DFS发表偏倚漏斗图

3 讨论

TMPRSS4过表达可增加肿瘤向外侵袭的能力，进一步加快肿瘤的进展。TMPRSS4过表达可促进上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，而EMT则在上皮来源的恶性肿瘤发生侵袭转移的过程中发挥重要作用[20-22]。因此，TMPRSS4可能在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，可作为肿瘤预后的生物标志物。临床上也有大量的研究表明，TMPRSS4高表达的肿瘤患者预后较差。

本研究通过对13篇报道了TMPRSS4表达水平与OS关系的文献进行Meta分析发现，TMPRSS4高表达的肿瘤患者预后较差，总生存时间短。按照肿瘤类型行亚组分析，消化道肿瘤亚组分析显示，TMPRSS4表达水平与消化道肿瘤患者的OS无关；而在非消化道肿瘤中，TMPRSS4高表达的肿瘤患者较TMPRSS4低表达的肿瘤患者预后差，总生存时间缩短。女性肿瘤亚组分析显示：无论是女性恶性肿瘤，还是非女性恶性肿瘤，TMPRSS4高表达的患者，其总生存时间均缩短。此外，对5篇报道了TMPRSS4表达水平与DFS的关系的研究和2篇报道了TMPRSS4表达水平与RFS的关系的研究进行分析发现，TMPRSS4高表达的肿瘤患者，其疾病进展更快，DFS与RFS均缩短。因此，TMPRSS4高表达是影响肿瘤患者预后的不利因素。

然而，本研究尚存在一定的局限性：①纳入的文献较少且11篇为国内的文献，1篇为日本的文献，1篇为西班牙的文献，国外的文献较少，可能造成一定的发表偏倚；②纳入的13篇研究的文献质量不一样，可能会导致一定的偏倚；③在亚组分析时发现，消化道肿瘤组无统计学意义，提示TMPRSS4表达水平与消化道肿瘤的OS无关，但因纳入的文献中关于消化道肿瘤的研究较少，且全为国内研究，入组的病例数不多，该结果仍有待商榷；④因为大多数已发表的文献均报道了阳性结果，而对于阴性结果则很少发表。因此，本研究的结果有可能高估了TMPRSS4表达水平对恶性肿瘤预后的影响。对此，日后仍需开展多中心，大样本对照试验来进一步证实TMPRSS4表达水平与肿瘤预后的关系。