基于PET动态成像的呼吸运动校正对肝脏动力学分析的影响研究*

2020-12-05邵韵文王静楠王雪竹丁海艳

中国医学装备 2020年11期

邵韵文王静楠王雪竹丁海艳③ 霍力张辉*

正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)是一种常用的分子影像检查手段，临床目前使用18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)作为示踪剂，以标准化摄取值(standardized uptake value，SUV)作为肿瘤诊断指标。18F-FDG示踪剂能反映细胞生理代谢的功能性信息，与反映解剖结构的常规影像方法相比，PET在肿瘤诊断中更灵敏[1]。但是临床主要依靠视觉观察和半定量分析PET静态图像来诊断，即仅观察分析单个时间点的代谢情况，存在漏诊和误诊现象。

PET动态成像通过重建多个时间点的图像序列，能够体现示踪剂在体内的实时分布变化，得到感兴趣区域(region of interest，ROI)的时间活度曲线(time activity curve，TAC)。通过建立动力学模型分析TAC，能够得到不同器官组织的血流、灌注、代谢速度等生理参数[2]。因此，PET动态成像和基于此的动力学分析可以提供更多定量指标，在分子水平更好地反映代谢过程，一定程度上克服SUV半定量的局限性，更准确地进行肿瘤诊断、良恶性鉴别及疗效评估等，其具有重要的临床价值[3-5]。

呼吸运动带来的伪影容易造成PET图像模糊，使得定位偏差和定量不准确，导致临床上小病灶漏诊、肿瘤分期错误、治疗和预后不准等问题[6]。PET静态图像的呼吸运动校正相关研究所用方法多样，且相对成熟，能够提高病灶的SUV和临床诊断的准确性[7-8]。但呼吸运动对于PET动态成像和动力学分析的影响尚少见报道，尤其是针对肝脏乃至肝脏肿瘤的研究仍是空白。本研究旨在评估基于门控的呼吸运动校正对于PET动态成像的肝脏动力学分析的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年3月至2019年10月于北京协和医院行18F-FDG PET/CT检查的8例肝癌或肝内胆管癌患者，其中男性5例，女性3例；年龄54～67岁，平均年龄(60.0±5.0)岁，体重45～68 kg，平均体重(58.5±6.8)kg。本研究得到北京协和医院伦理委员会的审核批准，所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①年龄20～80岁；②肝癌或肝内胆管癌患者。

(2)排除标准：①影像学资料缺失；②不适应呼吸门控设备的患者。

1.3 仪器设备与药物

采用PoleStar m660型PET/CT(赛诺联合医疗科技(北京)有限公司)；Anzai AZ-733VI型呼吸门控设备(日本安西医疗有限公司)；示踪剂18F-FDG(北京协和医院核医学科)。

1.4 PET数据采集

患者佩戴Anzai AZ-733VI型呼吸门控设备，经PoleStar m660型PET/CT低剂量CT扫描后，于床旁注射18F-FDG示踪剂243.25～367.67 MBq后进行60 min的基于飞行时间(time-of flight，TOF)[9]的PET动态扫描。所有患者的平均示踪剂注射剂量(317.9±38.9)MBq。

1.5 重建动态图像与呼吸运动校正

(1)重建动态图像：60 min的PET列表型原始数据按时间顺序被依次分为27帧，分别为6帧20 s、8帧60 s、5帧120 s和8帧300 s，为了捕捉18F-FDG的浓度峰值，前期采样帧数密集，而变化相对平稳的后期采样帧数较稀疏。通过有序子集期望最大值法(ordered subsets expectation maximization algorithm，OSEM)[10]迭代重建，其中子集数为10个，迭代3次，半高宽为4.5 mm，重建过程中进行衰减、散射及标准化校正。重建得到每帧图像体积大小为192 mm×192 mm×117 mm，像素体积为3.15 mm×3.15 mm×1.87 mm，记为传统的无呼吸运动校正(none motion correction，NMC)的图像。

(2)呼吸运动校正：为了实现呼吸运动校正，从Anzai呼吸门控设备提供的原始呼吸波形中提取呼吸周期的门控触发信号，标记入PET原始数据，将原始数据按呼吸周期等时间间隔划分为6个时相，每个时相的数据分别按上述方法进行动态重建，以此减少呼吸运动带来的伪影。根据临床经验和观察呼吸波形，呼气末期相对运动较小，常用呼气末期时相[11-12]的动态PET记为呼吸运动校正(motion correction，MC)后图像。

1.6 肝脏血供和肝脏肿瘤时间活度曲线提取

在动态PET的NMC图像和MC图像中，由临床医生分别在主动脉、门静脉勾画一个长度20 mm的圆柱形ROI。根据第27帧(55 min～60 min)图像，手动勾画肝脏内部肿瘤病灶ROI。肝脏位于横膈膜下方，呼吸运动带来横膈膜和肝脏的起伏，与横膈膜距离不同则受到呼吸运动的影响不同，记录病灶发生位置，并分为顶部肿瘤、中部肿瘤和底部肿瘤共3组。对于每个ROI，提取每帧的最大标准化摄取值(SUVmax)作为时间活度曲线(TAC)。

1.7 肝脏双血供三房室动力学模型

通常使用可逆的三房室代谢模型[2，13-15]模拟肝脏内血液与组织间物质运输和代谢的生理活动，进行动力学分析。三房室中的第一房室为血管内18F-FDG的浓度CP(t)，第二房室为细胞内18F-FDG的浓度CE(t)，第三房室为细胞内18F-FDG代谢物的浓度CM(t)，见图1。

图1 肝脏双血供三房室动力学模型

肝脏由肝动脉和门静脉联合供血，因此血管内18F-FDG的浓度CP(t)由以下输入方程表示，其中fA表示肝动脉供血占总供血的比例，CPV(t)表示门静脉内18F-FDG的浓度，CHA(t)表示肝动脉内18F-FDG的浓度。基于抽取血样检测和模型[13-16]研究，本研究设fA=0.25，其计算为公式1：

式中CP(t)、CE(t)和CM(t)分别表示血管内18F-FDG的浓度、细胞内18F-FDG的浓度和细胞内18F-FDG代谢物6-磷酸FDG的浓度，K1、k2分别表示18F-FDG在血管和细胞间进、出的速率，k3、k4表示18F-FDG在细胞内发生磷酸化、脱磷酸化反应的速率。

CT(t)为模型输出的肝脏各房室的浓度之和，其中vB表示毛细血管的部分容积效应的血管容积分数，其计算为公式2：

三房室代谢过程可用如下微分方程组表示，其计算为公式3、公式4：

将上述模型中未知的动力学参数合并记为θ=[K1，k2，k3，k4，vB]联合计算。

反映18F-FDG整体代谢情况的速率常数为Ki，其计算为公式5：

1.8 迭代法计算动力学参数

基于MATLAB R2018b软件，采用信赖域算法(trust-region algorithm)迭代计算动力学参数，实现PET实际测量的时间活度曲线与模型表示的CT(t)的非线性最小二乘拟合。迭代初值设为K1=1.0，k2=1.0，k3=0.01，k4=0.01，vB=0.01。

1.9 评估指标

在NMC图像和MC图像中，分别测量计算肿瘤的体心三维位移量(amplitude)、第27帧的SUVmax、平均标准化摄取值(SUVmean)以及动力学参数作为评价指标，计算MC相对于NMC的数值变化百分比(Difference)，变化百分比为正值代表相对升高，用于评估呼吸运动校正对于动态PET图像的影响，其计算为公式6：

式中MC为呼吸运动校正；NMC为无呼吸运动校正。

在NMC图像中，测量肿瘤的体积(Size)并分为两类，＜1 000 mm3的为小肿瘤，＞1 000 mm3的为大肿瘤。设计衡量肿瘤位移与体积关系的受位移影响百分比(amplitude-to-volume ratio，AVR)，用于反映不同大小的肿瘤受呼吸运动影响的程度，百分比越高即受影响程度越大，其计算为公式7：

式中Size1/3为体积的三次方根。

1.10 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件对研究数据进行统计处理。肝脏动力学参数的差值服从正态分布，计量资料结果以均值±标准差()表示，两组比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 图像对比

在8例肝胆癌症患者中，肝部肿瘤ROI共39个，其中肝脏顶部肿瘤9个，中部肿瘤19个，底部肿瘤11个。同一显示尺度下，相较于传统未校正的PET图像，呼吸运动校正后的PET图像中的肿瘤病灶边缘更清晰，放射性活度更浓聚，更容易被临床识别。患有中分化胆管细胞癌伴有肝内多处转移的病例中，肝部小肿瘤较多，相比于模糊的NMC图像，第27帧(55～60 min)MC图像中两处小病灶清晰可见，见图2。

图2 肝内胆管癌患者的肝脏部位动态PET第27帧横断面图像

表1 8例肝胆癌症患者病灶呼吸运动校正前后动力学参数()

注：同位置病灶校正后与校正前同指标比较，肝脏顶部(tK1=3.99，P＜0.05)；肝脏中部(tK1=4.91，tk3=5.27；P＜0.05)；肝脏底部(tK1=8.15，tk2=2.88，tk3=4.63；P＜0.05)

表2 呼吸运动校正后肝脏不同位置病灶相应的参数变化(%，)

2.2 动力学参数分析

在NMC和MC图像中，肝脏不同位置的病灶组分别计算得出的动力学参数的均值、标准差见表1。经过呼吸运动校正后，所有位置病灶组的K1都有显著的增长，整体均值由校正前的1.09±0.48升高至校正后的1.57±0.65，其差异有统计学意义(t=8.15，P＜0.05)；19个中部病灶、11个底部病灶以及整体而言，k3都有显著性下降，整体均值由校正前的0.064±0.038降低至校正后的0.047±0.027，其差异有统计学意义(t=6.31，P＜0.05)；除了11个底部病灶外，k2的变化并不显著，但所有位置的均值都有升高，整体均值由校正前的1.48±0.74升高至校正后的1.60±0.71，但差异无统计学意义(t=1.48，P＞0.05)；k4、Ki、vB的变化差异均无统计学意义；k4和vB的标准差较大，即肿瘤个体之间差异较大，见表1。

2.3 按病灶位置及病灶大小的参数分析

(1)呼吸运动校正后的动力学参数K1和k3有显著性差异，以这两个参数为代表，与其他定量参数联合分析。肿瘤病灶的体心三维位移量整体均值为(2.61±1.18)mm，SUVmax平均升高(14.76±12.94)%，SUVmean平均升高(4.21±5.60)%，体积平均增大(54.09±126.81)%，K1升高平均升高(52.29±46.69)%，k3降低平均降低(22.28±21.87)%。顶部肿瘤的平均体心三维位移量最大，平均SUVmax和SUVmean增长最多；中部肿瘤的各参数变化次之，且与整体平均值接近；底部肿瘤3个参数的变化最小。顶部肿瘤的K1升高最多，底部肿瘤的k3降低最多。呼吸运动校正对顶部肿瘤的影响最为明显，见表2。

(2)按照1 000 mm3体积为分界，小肿瘤共15个，大肿瘤24个。表3列出了不同大小的病灶相应的参数变化。校正后小肿瘤的位移与体积关系的百分比达(2.58±3.60)%，远高于大肿瘤的(0.29±0.24)%，即小肿瘤受位移的影响程度更大；小肿瘤SUVmax平均升高(18.38±15.37)%，SUVmean平均升高(6.11±6.46)%，体积升高(112.98±191.77)%，K1平均升高(56.46±70.75)%，均高于大肿瘤的变化，即呼吸运动校正对小肿瘤的影响更大，见表3。

表3 肝癌或肝内胆管癌患者肝脏不同体积病灶的参数变化(%，)

图3 SUV和动力学参数变化百分比与受位移影响百分比(AVR)的关系

呼吸运动校正后，不同大小肿瘤的SUVmax、SUVmean、K1变化和k3的变化百分比与受位移影响百分比(AVR)的关系中，肿瘤体积＜1 000 mm3的小肿瘤受到呼吸运动引起的位移影响比大肿瘤更大；SUVmax、SUVmean和K1的变化均与位移的影响呈正相关，即肿瘤体积越小，位移影响越大，SUVmax、SUVmean和K1升高越多；k3变化的关系，由于k3整体呈降低趋势，则变化百分比多为负值，因此与AVR的相关性也为负值。结果同理，肿瘤体积越小，受位移的影响越大，k3降低越多。SUVmax变化和K1变化的剧烈程度高于SUVmean变化和k3变化，即呼吸运动校正对SUVmax和K1的影响最大，见图3。

3 讨论

在扫描时间较长的动态PET成像中，患者更易出现较大的呼吸波动或呼吸模式变化，因此本研究采用针对每一周期等时间间隔划分时相的呼吸运动校正方法[12]。而在扫描时间短的静态PET成像研究中，等幅度间隔划分时相的运动校正更具优势，得到最大位移量和SUVmax值更高[17]。

肝脏受到呼吸运动的三维影响，而在纵向(头脚方向)的位移幅度最大。本研究中按照病灶所在肝脏纵向位置分组，计算体心三维位移量作为评价指标。临床经验表明，呼吸运动使得小肿瘤起伏剧烈，比起大肿瘤，小肿瘤受到伪影模糊后更难与正常组织区分，因此利用肿瘤位移与体积关系的百分比来评价相对性影响。肝脏属于腹腔，离心脏较远，临床上一般忽略心脏运动造成的影响，同时心脏运动频率约为呼吸运动频率的6倍，20 min以上的PET扫描能够将心脏运动均匀进呼吸运动校正的各个时相中[18]。针对长时间扫描中可能出现的身体运动，佩戴Anzai呼吸门控设备会有所限制，同时根据校正后图像手动勾画调整病灶ROI，也一定程度上减少了身体运动的影响。

本研究中所用的肝动脉和门静脉双血供输入模型，采用基于PET图像勾画的主动脉和门静脉的时间活度曲线为输入，以基于群体分析研究的参数作为固定的供血比例。双血供输入模型中，当无法直接获得门静脉输入时，常用多种卷积模型拟合门静脉[13，15-16]。临床上，每个病例乃至每个病灶的供血情况未必相同，供血比例也可以作为未知参数进入模型迭代计算[15]作为一个衡量肿瘤病灶的指标，有待更多与病理结果交叉验证的研究。

本研究的小肿瘤经过呼吸运动校正后体积增长远大于大肿瘤，表现为更浓聚、边缘清晰，与临床观点一致；而小肿瘤多分布于肝脏中部，因此中部肿瘤的体积变化均值和方差均较大。

本研究中，呼吸运动校正后K1的变化与Yu等[12]报道的健康受试者82Rb心脏动态成像中的变化一致。k3作为一个报告过的区分肿瘤病灶和正常组织的筛选指标，本研究证明其受到呼吸运动的显著性影响也值得重视[19]。同时，动力学参数的变化与目前临床所用金标准SUVmax的变化具有一致性，且按照肿瘤位置、肿瘤大小分类讨论，均与临床观点一致。

本研究的肝脏中部肿瘤样本量最多，因此中部肿瘤的K1和k3的P值最小，更易表现呼吸运动校正前后的整体性差异。顶部肿瘤仅有9个样本，因此k3变化不显著的可能原因是呼吸运动校正带来的变化小于个体之间的差异，如果增加样本数量对于整体而言，k3的变化具有显著性。根据代谢速率常数Ki的定义，k2的量级达到k3的10倍以上，则Ki的分母变化可视作由k2决定；分子中，K1整体升高而k3整体下降，两者作用效果可视作相互抵消；因此整体来看，Ki的变化并不显著。

本研究的局限在于病例数量相对有限，也有待未来更多研究的验证。