中医药对比化疗维持治疗中晚期非小细胞肺癌的系统综述

孙玲玲， 陈芝强， 张弛， 李泽云， 罗嘉敏， 林丽珠

1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405

我国是目前世界上肺癌疾病负担最重的国家。诊断时已经为ⅢB～Ⅳ期的非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC）患者约占肺癌总发病的45%，其中靶向治疗敏感的患者仅约10%。对靶向治疗不敏感的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，化疗仍然是主要的治疗手段。约75%的肺癌经过常规4～6个疗程一线双药联合方案化疗获得瘤体稳定或缩小后，按照指南推荐可选择观察并等待，或者维持化疗[1]。单药化疗作为美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐的维持治疗方案，可有效延缓肺癌进展，其主要药物包括培美曲塞，吉西他滨，紫杉醇等。随着维持治疗在临床实践中的广泛应用，来自真实世界研究关于其获益和风险的结果给临床决策带来了更多思考。一方面，众多患者因为毒性、就诊强度高等在疾病进展期停药；另一方面，尽管培美曲塞等药物可以延长无疾病进展生存期，但并不能带来总生存期的获益[2-4]。

临床实践证明，中医药具有低毒、有效、价廉的独特优势，维持治疗阶段是体现中医药疗效特点的一个理想切入点，已经得到中医肿瘤学家的公认[5]。针对维持化疗所存在的问题，中医药维持治疗的策略主要有两种，一种是替代，另一种是在维持化疗的基础上联合中医药治疗来增效减毒。近年来陆续开展了一系列中医药维持治疗NSCLC的研究。有关于中医药维持治疗对比安慰剂或观察治疗的研究结果表明，与最佳支持治疗、观察或安慰剂相比，中药作为维持治疗可延长无疾病进展生存期和总生存期、降低疾病进展风险和死亡风险，并且显著改善体力状态和生活质量。因此，对于病情稳定、部分缓解或一线化疗后完全缓解等无进展的患者，包括生活质量差的患者，口服中草药可被视为一种有效、安全的维持治疗策略[6-8]。有研究显示，在维持化疗基础上加入中医药治疗可以延长中位无进展生存期，提高体力评分，显著改善疲劳，降低食欲不振、口干等副反应，改善生存质量[9，10]。

中医药维持对比化疗维持治疗中晚期NSCLC的研究较多，鉴于目前国内外尚缺乏相关的系统评价，本文采用循证医学方法，通过对当前可获得的关于中医药维持治疗对比化疗维持治疗中晚期NSCLC的研究进行系统评价和Meta分析，以进一步了解目前中医药维持对比化疗维持治疗中晚期NSCLC的研究现状。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索CNKI、维普、万方、PubMed、EMbase和The Cochrane Library数据库公开发表的关于中医药维持治疗对比维持化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的随机对照试验，检索时间范围均从建库起至2019年8月。依据Cochrane Handbook[11]的检索策略，本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件为“肺癌”AND(“维持治疗”OR“维持化疗”）AND(“中医疗法”OR“中药疗法”）。英文主题词搜索条件为“Lung cancer”AND(“Maintenance”OR“Maintenance Chemotherapy”）AND(“Medicine，Chinese Traditional”OR“Drugs，Chinese Herba”）。Google学术检索可能遗漏的文献。从相关文章的参考文献中查找可能符合纳入标准的文献，以收集更全面的文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT），发表语种限中、英文，无论是否采用盲法。

1.2.2 研究对象 经病理学或细胞学确诊的ⅢB～Ⅳ期NSCLC；一线治疗疗效评价按照实体瘤RECIST标准[12]评估为疾病无进展，包括完全缓解、部分缓解、稳定；各项检查指标符合化疗适应证。年龄、种族、国籍、性别不限。

1.2.3 干预措施 试验组采用中医药疗法(包括口服中药汤剂、中药注射液、口服中成药）维持治疗；对照组单纯化疗。疗程不限。

1.2.4 结局指标 采用下列一项或多项指标均被纳入：①无进展生存期；②总生存期；③中医临床症候改善率，参照国家药品监督管理局《中药新药临床研究指导原则(试行）》[13]，根据原发性肺癌症状分级量化表，显著改善：治疗后积分值比治疗前积分值下降≥70%；部分改善：治疗后积分值比治疗前积分值下降≥30%且＜70%；无改善：治疗后积分值比治疗前积分值增加或者下降＜30%。改善率=(显著改善例数+部分改善例数）/总例数。④生活质量改善率，生活质量采用WHO Karnofsky(KPS评分）标准、肺癌患者生存质量量表EORTC QLQ-LC43[14]。KPS评分增加≥10分为提高；KPS评分提高或减少＜10分者为稳定；KPS评分减少≥10分为下降。生活质量改善率=(提高例数+稳定例数）/总例数。EORTC QLQLC43中各症状领域得分高则生活质量差，得分低则生活质量好，功能领域、总健康状况得分高则生活质量好，得分低则生活质量差。⑤不良反应。

1.3 排除标准

①合并其他肿瘤或有严重并发症或肝、肾、心脏功能不全；②干预措施受到其他治疗措施的干扰；③对化疗药物或中药药物过敏；④重复发表的论文；⑤从文献中无法获得可用的数据资料；⑥数据结果有明显错误。

1.4 文献筛选与资料提取

由两名评价者根据纳排标准独立筛选和资料提取，如遇分歧则提请第三者。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，如研究作者及发表年限；②研究对象的基线特征，包括年龄、性别、样本量；③治疗组和对照组实施的具体方案；④偏倚风险评价的关键要素；⑤主要结局指标和次要结局指标数据等。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

仔细研究经筛选后符合要求的文献，采用Cochrane风险偏倚评价工具5.3.0版从随机序列产生、分配隐藏、盲法实施、不完整数据、选择性报告、其他偏倚6个方面对纳入的RCTs进行评价。每一个条目的评价标准分为3种：低偏倚风险、未知偏倚风险、高偏倚风险。由两名评价者独立对文献质量进行评价，如遇分歧则提请第三者。

1.6 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量为分析指标者，采用相对风险度(relative risk，RR）表示。各试验结果采用卡方检验分析其异质性，若异质性检验得出的结果不具有统计学意义(P≥0.01，I2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析，反之，若有统计学意义(P＜0.01，I2＞50%），则采用随机效应模型进行合并分析。无法进行统计的则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

根据检索策略初检出相关文献1 095篇，其中中国知网(CNKI）414篇，万方数据库250篇，维普数据库237篇，Pubmed 88篇、Cochrane Library 64篇以及Embase 42篇。排除各个数据库累积重复文献140篇；通过阅读文题和摘要，排除动物实验、专家经验、综述、非RCT试验和干预措施不符合的文献855篇；并进一步下载阅读全文后，排除半随机对照试验和不符合结局指标的文献90篇，最终共纳入符合要求的文献10篇。共纳入受试者650例，其中治疗组329例，对照组321例。纳入的文献均提及到年龄、干预措施以及结局指标。纳入研究的具体情况详见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

纳入的10个研究中均提及随机分组，其中5 项[16-18，20，22]采用随机数字表，4 项[15，19，21，24]采用 SPSS软件生成随机方案，1项[23]采用计算机产生的随机数字。5 项研究[15，19，21，23，24]提及分配隐藏。10 项研究均未描述是否采用盲法，因用药方式不一致，实施盲法可能性低。2项研究[17，20]未提及随访。5篇文献[15，19，21，23，24]Jadad 积分为 5 分，为较高质量文献，其余5篇文献Jadad积分为2～3分，研究质量较低。纳入研究的质量评价见图2，3。

2.3 系统评价及荟萃分析结果

2.3.1 无进展生存期

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

图2 偏倚风险分布图Figure 2 Bias risk distribution graph

图3 纳入研究偏倚风险评估明细（对每个文献进行质量评价。+，低偏倚风险；?未知偏倚风险；-，高偏倚风险）Figure 3 Detailed risk assessment of bias included in the study（judgements about each methodological quality item for each included study.+：low risk of bias；?：unclear risk of bias；-：high risk of bias）

有7项研究报道了中位无进展生存期或平均无进展生存期，因大部分研究未列出HR及95%CI，故不进行meta分析，仅采用描述性分析，除了李超等[20]的研究外，余研究中医药维持与化疗维持对比在无疾病进展生存期方面无明显差异。

3项研究报道了总生存期情况。Jiang等[23]研究显示，中药维持治疗组总生存期为21.5月，化疗维持组总生存期为18.8月，两组对比无统计学意义。关荣等[16]研究显示，中药维持治疗组总生存期为16.2月，化疗维持组总生存期为15.5月，两组对比无统计学意义。刘苓霜等[22]研究显示，中药维持治疗组总生存期为18.8月，两组对比化疗维持组总生存期为16.7月，两组对比无统计学意义。

表2 纳入研究的无进展生存期比较Table2 Progression-free survival between two groups of the included studies

2.3.2 中医临床症候改善率

4 项研究[15，18，21，24]对两组的中医临床症候进行了比较，4项研究之间异质性检验结果表明文献数据之间一致性良好(P=0.51，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，中医药维持治疗与维持化疗比较，中医临床症候改善率差异有统计学意义[RR=2.29，95%CI(1.59，3.30），P＜ 0.000 01]，提示中医组中医症候改善率高于化疗对照组，是化疗对照组的2.29倍(图4）。

2.3.3 生活质量评价

(1）KPS评分

图4 中医症候改善率森林图Figure 4 Forest chart of improvement rate of TCM symptoms

5项研究[15-18，24]采用KPS评分评价生活质量，5项研究之间异质性检验结果表明文献数据之间一致性尚可(P=0.13，I2=44%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，中医药维持治疗与维持化疗比较，改善KPS的有效率差异有统计学意义[RR=1.72，95%CI(1.37，2.16），P＜ 0.000 1]，提示中医药维持改善KPS的疗效是维持化疗的1.72倍，中医组与化疗组对照可明显提高患者生活质量，见图5。

图5 生活质量森林图（KPS）Figure 5 Forest chart of improvement rate of KPS

(2）EORTC QLQ－LC43评分

5 项研究[19-21，23，24]采用生存质量量表 EORTC QLQ-LC43评价生活质量。几项研究均提到，治疗后中药组功能领域及总健康领域得分均高于对照组，其中社会、认知功能两组间并无差异，躯体、角色、情绪功能领域及总健康状况差异有统计学意义(P＜0.01）；中药组经济困难、各症状领域及肺癌子量表各领域平均秩次均低于对照组。但因不同研究的统计学方法不同，不能做进一步meta分析。

2.3.4 不良反应

4项研究[15-18]报道了不良反应，中药组未出现不良反应，化疗组以骨髓抑制和消化道副反应为主，无严重的肝肾功能损害。

2.4 敏感性分析

依次剔除不同的研究后，再对剩余的研究重新进行Meta分析，结果与未排除前相比无明显差异(表3，表4）；用随机效应模型对本研究进行再次分析，结果与固定效应模型的分析结果基本相同(表5）。敏感性分析结果显示本次研究结果较为稳定，可以作为参考。

3 讨论

本次研究检索了目前已发表的相关研究发现中医药维持与化疗维持相比，在无疾病生存期和总生存期方面作用可能相当。与维持化疗比较，中医药在改善中医临床症候和生存质量方面具有优势。本研究所纳入的研究数量较少，质量均较低，且均在中国开展。目前有限的证据表明中医药对比化疗维持治疗中晚期NSCLC可能具有提高生存质量的优势，但在无疾病进展生存期方面仍需要更多数据。中医药维持治疗NSCLC是一种可行的方法，特别是对于那些因放、化疗和靶向治疗不耐受而终止治疗的中晚期NSCLC患者，可让他们获得维持治疗的机会。

表3 中医症候改善率敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis of improvement rate of TCM symptoms

表4 KPS改善敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis of improvement rate of KPS

表5 随机效应模型下分析结果Table 5 Analysis results under random effects model

通过大量的真实世界临床实践，可以看出维持治疗作为中医药治疗肺癌的切入点已经得到中医肿瘤学家的认可。如王笑民等[5]认为气血不足，邪气不散是癌症的原因，癌症本身和持续治疗(手术、化疗、化疗等）所引起的消耗也会导致癌症的发生。肿瘤能否得到控制，取决于人体内部环境的平衡。当平衡被打破时，肿瘤会复发或发展。因此，中晚期NSCLC一线化疗后的维持治疗应遵循加强机体抵抗力和消除致病因素的原则。中医药的整体观念可以将加强机体抵抗力与中医解毒抗癌、消除致病因素相结合，是肿瘤与内环境维持平衡的原则。

鉴于开展临床随机对照研究的困难性，近年来也开展了一些中医药维持治疗对比化疗维持的队列研究。薛娜等[25]回顾性分析了中国中医科学院广安门医院的病历，按照有无中药介入分为中药组和对照组，结果显示中药组的PFS为5.6月，比对照组的3月有明显延长，两组基线特征虽一致，但两组维持治疗期间是否接受西医维持治疗未进行表述，限制了证据的可信性。林丽珠课题组前期进行的小样本研究(71例）研究表明，中药益气除痰法方案与维持化疗进行比较，两组基线基本一致，PFS无明显差异，化疗组有约20%的中重度骨髓抑制发生[26]。伍晓慧等[27]分析了106例中晚期NSCLC中医药维持对比化疗维持的疗效，结果表明中药组的PFS为5.17月，化疗组的PFS为6.33月，两组比较无统计学意义。以上小样本的研究进一步佐证了中药维持治疗的疗效，在PFS方面可能与化疗疗效相当。

中医讲究辨证论治，中药及其复方化学成分复杂，多通过多系统、多方面、多靶点协同作用。目前中医药用于维持治疗NSCLC作用机制的研究机理尚处于探索阶段，现有的现代药理研究结果表明，中医药维持治疗NSCLC的主要作用机制可能包括以下几个方面：中药可抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期、诱导肿瘤细胞分化和凋亡；下调血管内皮细胞生长因子表达，抑制肿瘤血管生成；干预NSCLC外周血免疫逃逸相关因子，抑制NSCLC患者发生远处转移；提高免疫功能，间接抑制癌细胞；逆转肿瘤细胞多药耐药，有利于化疗药物的增效减毒[28，29]。

本研究所纳入的10项试验之间同质性良好，组间均衡性较好，具有可比性，适宜进行合并分析。但经质量评价和风险偏倚评估分析显示本研究所纳入的10项RCTs均存在一定的方法学缺陷，样本量较小，方法学报告不充分，因此论证强度较弱，可能会产生结果偏倚。因此，目前的这些证据还不足以将中医药疗法推荐为NSCLC维持治疗的常规疗法，仍有待于高质量的临床研究的结果来论证，今后的研究应注意提高研究的方法学质量，并且采用中医药临床随机对照试验告规范(Consort for TCM）来进行规范报告[30]；另外，真实世界研究方法也是中医药维持治疗中晚期NSCLC临床研究的一个选择。

综上，中医药维持治疗NSCLC可能是中晚期NSCLC维持化疗的一种替代方法，值得进一步深入研究。