哺乳期妇女骨密度的影响因素

周雅琳 刘伟 张敏佳 李雍 秦勇 许雅君

骨密度(bone mineral density，BMD)指骨单位面积所含的骨矿物量，是反映人体骨骼代谢状况的一项重要指标，是分析人体骨量变化情况，反映骨质疏松程度，预测骨折危险性的重要依据。骨量受到骨峰值量和骨量流失两个因素的影响。女性一般在30～35岁左右达到骨量峰值[1]，此时也是妇女生育的高峰期，妊娠、哺乳等特殊生理行为会对女性骨量产生很大影响。整个妊娠期，孕妇骨量持续流失，骨密度进行性下降；而哺乳期，受到各种因素的影响，骨密度的变化情况则更为复杂，本文将从生育年龄、生活行为方式、生育喂养情况以及骨代谢调节机制等方面，对哺乳期妇女骨密度的影响因素进行综述。

一、生育年龄

女性在16岁时，骨骼生长基本停止，而骨密度继续增加；到35岁左右，骨密度不再增加，达到一生中的骨量峰值。青春期是一生中生长发育的第二个高峰期，青春期个体对各种营养物质及能量的需求增加，以满足生长发育的需求。如果女性在青春期怀孕、哺乳，那么对物质和能量的需求将会进一步增加；其次，青春期女性尚未达到骨量峰值，与成年期妇女相比，妊娠、哺乳相关的骨量流失可能会对骨健康造成更严重的影响，面临着更大的骨峰值储备不足的风险；此外，青春期的女性不良生活行为方式(喜欢零食、碳酸饮料、偏爱甜食、缺少运动)也会对骨健康造成不良影响[2-4]，因此，与成年母亲相比，青春期的母亲骨量流失、骨密度下降程度往往会更加严重，哺乳期母亲松质骨(腰椎)骨密度平均降低5%-10%，而对正处于青春期的母亲的骨密度测量发现，其腰椎骨密度降低程度达20%[5]；Malpeli等在一项对青春期母亲哺乳与骨密度关系的前瞻性研究中发现，与成年母亲相比，青春期的母亲桡骨、髋骨以及全身骨密度下降更严重[2]。

二、哺乳期膳食情况

食物是人体钙的主要来源，对于增加膳食钙或额外补充钙制剂是否会改善哺乳期骨密度，当前尚未得出一致的结论。观察性的研究发现，增加哺乳期膳食钙的摄入，有利于母亲骨健康[6]：Yoneyama等在对钙摄入量不足、哺乳时间超过12个月的乳母为期1年的队列研究中发现，含钙丰富的膳食摄入不足的乳母在哺乳1年后，其骨密度显著下降，而含钙丰富的膳食摄入较多的乳母骨密度没有发生明显改变[7]，提示膳食钙摄入不足会加剧骨量的流失。但同时也有研究者指出，人类哺乳期间，小肠对钙的吸收仍停留在未孕时的水平；放射性同位素示踪显示，溶解在乳汁中的钙源于更早期的骨钙(妊娠期的储备)，而与哺乳期膳食摄入的钙无关；此外，乳汁中的钙含量是相对稳定的，哺乳期膳食钙的摄入增加或不足，都不会影响乳汁中的钙水平，即使增加膳食钙的摄入，会引起小肠总钙量的吸收增加，但也不会缓解骨钙的溶解，反而是引起尿钙的排泄增加[5]。关于增加膳食钙的摄入(或使用钙补充剂)是否可以改善或缓解哺乳期妇女骨量流失，仍然需要更多高质量的随机对照实验来进一步验证。

三、身体活动

身体活动是骨健康的保护因素，对于没有生育史的健康妇女而言，负重运动有利于增加腰椎、股骨颈的骨密度值；对于绝经后妇女，适度的身体活动对骨骼有保护作用，甚至逆转骨量流失状态。尽管，哺乳期妇女与正常女性以及绝经期妇女身体生理状况存在差异，但是在哺乳期妇女中，研究者也观察到适度的身体活动对该特殊人群的保护作用。Lovelady等在研究哺乳期身体锻炼与骨密度的关系中发现，纯母乳喂养4个月的乳母，进行为期16周的有氧、负重运动干预之后，与未进行运动干预的对照组相比，腰椎骨密度下降程度减少，即运动能够缓解乳母哺乳期的骨量流失[8]；李晶晶等研究发现产后运动指导以及高钙膳食可以降低骨转换率、促进骨量恢复，减缓骨密度下降[9]。

四、分娩数数

哺乳期妇女需要哺喂后代，大量的钙经乳汁流失以满足后代对钙的需求。因此，分娩数量可能通过影响乳汁分泌量以及哺喂时间影响乳母机体骨钙代谢。对动物而言，哺乳周期短，后代多(一窝8-12只)，对钙的需求更高；纯母乳喂养的母亲，一天约有210 mg钙经乳汁流失，双胞胎、多胎会引起更多的钙流失(500～1000 mg)[5]；有研究表明，与单胎相比，为满足双胞胎的营养需求，乳母平均每天的泌乳量是单胎母亲的2倍左右；喂养三胞胎则需要更多的泌乳量，三胞胎母亲纯母乳喂养2.5个月，每天的泌乳量到达3.08 kg[10]，乳汁分泌增加，会引起更多的钙经乳汁流失；也有研究者发现，养育多个孩子的绝经期后女性骨质疏松、骨折的发生风险增加[11]，这可能是由于养育后代数量增加，哺乳总时间延长。然而，在另一项前瞻性的研究中，研究者并没有发现产次与骨折之间显著的关联[12]。当前，我国施行全面放开二胎政策，许多女性选择生育多个孩子，因此研究分娩数及产次对于哺乳期妇女骨密度的影响具有重要的意义。

五、喂养方式

喂养方式主要包括纯母乳喂养、人工喂养以及混合喂养三种。世界卫生组织和联合国儿童基金会在全球大力提倡纯母乳喂养，婴儿出生后6个月内纯母乳喂养是最佳的喂养方式[13]。母乳喂养对婴幼儿、产妇都具有积极的影响。但是研究发现，产后6个月内，纯母乳喂养产妇喂养的频次、泌乳量都高于混合喂养的母亲，泌乳量的增加也会引起相应的钙流失增多[5]，不利于哺乳期妇女骨密度的维持；谢乐瑜等在产后42天妇女骨密度影响因素的研究中发现喂养方式与骨密度密切相关，纯母乳喂养组骨密度显著低于混合混养组的骨密度[14]。对于正处于哺乳期的女性而言，纯母乳喂养造成骨密度下降；但从长远的角度来看，与非纯母乳喂养相比，纯母乳喂养的女性在断乳后，骨密度可能恢复至产前水平甚至高于产前水平[15]，对于挪威绝经期后的3 216名女性的前瞻性研究也发现，在控制了可能的混杂因素后，与人工喂养相比，母乳喂养是绝经后女性髋骨骨折发生的保护因素(风险比,hazard risk,HR;HR=0.50,95%CI:0.32-0.78)[12]。关于母乳喂养对女性骨密度长期的保护作用的机制目前仍不清楚，可能与激素水平的波动有关，由于母乳喂养的刺激，机体骨代谢水平一直处于较为活跃的状态，断乳后，母乳喂养的女性雌激素水平更快恢复，其血清中催乳素以及甲状腺激素结合蛋白水平下降，1,25-(OH)2-D水平增加。这些激素水平的变化，均有利于骨形成而抑制骨吸收，这也解释了经母乳喂养的女性骨密度能够更快恢复甚至超过怀孕前水平。

六、母乳喂养时间

哺乳期间，母亲骨量流失，哺乳5-6个月时，骨量丢失达到高峰[5]；与妊娠期骨密度进行性下降不同，哺乳造成的骨量减少是可逆的，一旦哺乳终止，骨量逐渐恢复，而恢复的程度与水平与哺乳时间长短有关[16-18]：Moller等研究发现，与同龄未孕妇女相比，母乳喂养时间小于9个月的妇女各个部位骨密度值无明显改变；而哺乳时间大于9个月的妇女，其腰椎骨密度明显降低[19]；同样，Costa等在哺乳期妇女骨密度影响因素的前瞻性研究中也发现，哺乳0～3个月，产后3个月时桡骨远端1/3处骨密度明显下降；哺乳3～6个月，产后6个月的桡骨远端骨密度持续降低；哺乳时间超过6个月的产妇，在产后12个月测量骨密度时发现，桡骨远端骨密度逐渐恢复[20]。产后6个月内，哺乳时间越长，骨量流失越多，越容易造成骨密度降低，这可能与哺乳刺激催乳素分泌，导致雌激素水平降低有关。而在产后6个月以后，乳母骨密度开始逐渐恢复，原因可能是：产后6个月开始为婴儿添加辅食，此时母乳不再作为婴儿钙需求的唯一来源，母亲喂养频次，婴儿吮吸行为均减少，雌激素被抑制的状态发生改变，催乳素分泌减少，雌激素水平开始回升。雌激素通过促进钙的吸收，抑制钙流失，从而减少骨量流失，促进骨密度逐渐恢复；一旦哺乳终止，婴儿吮吸对乳头的刺激停止，神经内分泌反射活动也被抑制，促性腺激素分泌增加，雌激素水平增加，骨吸收减少，骨密度会随之上升；此外，因婴儿吮吸对乳头造成的刺激终止，乳腺上皮细胞分泌的甲状旁腺激素结合蛋白水平也会下降，骨钙的吸收和流失减少，骨密度得以恢复；除了母乳喂养时间外，骨密度的恢复也与部位有关，Moller在研究中发现，产后9个月时测量乳母骨密度，已停止母乳喂养的女性，松质骨、密质骨骨量逐渐恢复，而未停止母乳喂养的女性，松质骨恢复，密质骨依然呈下降趋势，但其下降速度减慢[19]。这种骨密度变化趋势的差异与骨的结构有关，密质骨由骨板紧密排列而成，主要分布于长骨骨干，扁骨和不规则骨的表层，骨强度大；松质骨呈海绵状，由相互交织的骨小梁排列而成，具有许多较大空隙的网状结构，分布于长骨的两端、短骨、扁骨及不规则骨的内部，松质骨的骨密度低于密质骨的骨密度；密质骨与松质骨结构不同，骨代谢情况也存在差异，对调节因子的敏感性不同。产后雌激素水平逐渐恢复，与密质骨相比，松质骨更易受到雌激素水平的调节。

七、哺乳期骨骼代谢的调节机制

哺乳期妇女激素水平变化十分复杂。为了维持乳汁中钙含量的稳定，以满足婴儿正常的生长发育需要，哺乳期妇女机体骨骼动员加速，钙代谢十分活跃。此时，主要是钙调激素参与机体骨钙的的代谢，以维乳母乳中钙含量的稳定。

1.钙调激素

钙调激素在机体钙代谢，维持钙稳态中发挥关键作用。当前，在哺乳期这一特殊的生理时期，育龄妇女钙调激素的变化规律尚未得到一致的结论，以下将对哺乳期研究较多的钙调激素进行总结概括。

(1)甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)

哺乳期，由于胎盘娩出，雌激素、孕激素水平急剧下降，同时，催乳素分泌增加，加之婴幼儿的吮吸，刺激乳腺上皮细胞分泌PTHrP，PTHrP通过促进骨骼溶解、肾钙重吸收，维持乳汁中的钙含量。

(2)甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)

PTH促进钙三醇合成从而增加小肠钙的吸收、促进骨钙吸收，增加肾钙潴留。但是，不论是人群流行病学研究还是动物实验都无法证明孕期PTH的合成分泌情况。小鼠哺乳期PTH的分泌是受到抑制的；在大鼠体内PTH合成分泌增加，并且这种改变与膳食钙的摄入无关；而人体内PTH的变化情况并没有得到一致的结论，有研究者认为，PTH分泌可能受到人种、饮食习惯的影响[21,22]。

(3)降钙素(calcitonin)

哺乳期女性血清降钙素水平不变或增加，降钙素抑制催乳素，减少乳汁分泌、抑制骨钙吸收。断乳后，血清中降钙素水平会急剧增加。

(4)性激素以及其他激素

雌激素持续降低，孕激素、催产素间歇性增加是哺乳期激素水平变化的显著特点，雌激素分泌减少，骨钙吸收增加；此外，哺乳期，黄体生成素、卵泡刺激素、睾酮、抑制素、激活素类也发生明显的改变，但是这些激素对哺乳期妇女骨骼代谢的作用仍然不清楚[23]。

2.骨转换指标

骨转换包括新骨形成与旧骨吸收两个过程。代表骨形成的标志物主要有：血清碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase,ALP)、骨钙素(osteocalcin ,OC)、骨源性碱性磷酸酶(bone - specific alkaline phosphatase,BALP)、I 型前胶原C端肽(C-terminal propeptide of type I procollagen,PICP)、I 型前胶原N端肽(N-terminal propeptide of type I procollagen,PINP)；骨吸收标志物有：空腹2小时的尿钙/肌酐比值、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶-5b (tartrate-resistant acid phosphatase 5b,TRACP-5b)、I型胶原C端肽(type I collagen cross-linked C-telopeptide,CTX)和N端肽(type I collagen cross-linked N-telopeptide,NTX)、吡啶啉(pyridinoline,Pyr)和脱氧吡啶啉(deoxypyrdinoline,d-Pyr)、尿I型胶原C端肽 (urine type I collagen cross-linked C-telopeptide,U-CTX)和N端肽(urine type I collagen cross-linked N-telopeptide,U-NTX)。哺乳期，骨转换指标受到哺乳和激素的双重调节。从分娩一直到月经复潮，骨转换率水平持续增加：分娩后，骨吸收指标的水平逐渐下降；骨形成指标水平持续上升，最终在产后最初的几个月内，达到与骨吸收指标动态平衡。哺乳期骨量流失，可能就与骨吸收与骨转换指标比值增加有关[24]。Popp等研究发现，分娩后一直到月经复潮，骨形成标志物：血清骨源性碱性磷酸酶(BALP)、N 端肽(PINP)水平、骨钙素(OC)增加；骨吸收标志物：I型胶原C端肽 (CTX)血清浓度下降[25-27]。

总之，哺乳期为满足婴幼儿骨骼生长发育需求，母体大量的钙经乳汁流失，造成骨量减少，骨密度下降。影响哺乳期骨密度的因素很多，其中母乳喂养时间、喂养方式是两个重要的影响因素，除此以外，乳母年龄、分娩的孩子数、生活行为方式等也会对乳母骨健康造成影响；哺乳期母亲骨密度的下降是可逆的，断乳后骨密度逐渐恢复。引起乳母骨密度改变的确切机制目前仍不清楚，但复杂的激素水平的变化可能是哺乳期骨代谢水平改变的重要原因。我们需要进一步研究来明确哺乳期骨密度相关的影响因素及作用机制，以便采取行之有效的干预措施，缓解哺乳期女性的骨量流失，改善产后妇女骨健康。