神经炎症与围术期神经认知障碍的研究进展

段 姣，田 蜜综述，李伟彦审校

0 引 言

围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND)包括术前与术后出现的认知功能改变，如谵妄和持续时间较长的认知障碍(post-operative cognitive disorders, POCD)[1]。PND在老年患者中较为常见，患有PND的老年患者面临着痴呆甚至死亡等严重并发症的风险。高龄是其公认的独立危险因素，随着人口老龄化，在未来几年内PND造成的健康和经济负担可能会增加[1-2]。自1955年贝德福德第1次概述了POCD的症状以来，人们做了大量研究来确定PND的病因和治疗方法。然而，迄今只是确认了几个危险因素，PND的病理生理机制仍未明确，虽然一些药物已经被用于治疗PND但疗效并不理想[2]。

炎症是一种由伤害性刺激和环境所引发的适应性反应，如感染和组织创伤；在反应早期炎症能够帮助机体抵御外界伤害，然而如果促炎反应过度活跃破坏免疫平衡，就可能发展为全身性炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)[3]。细胞因子是炎症事件的关键调节因子，是细胞对损伤和感染反应的媒介。根据临床研究数据显示PND患者术后的促炎细胞因子水平明显高于无PND的患者,且抑制细胞因子可逆转手术引起的认知障碍；这些结果支持了可通过抑制炎症事件来治疗PND这一假设[3-4]。本文主要就神经炎症与围术期神经认知障碍的研究进展作一综述。

1 炎症因子

组织创伤或感染会引起外周和中枢白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、高迁移率蛋白族1((high mobility group protein 1，HMGB 1)等促炎细胞因子的释放。有研究用C57BL/6小鼠建立脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)诱导炎症模型做的实验显示全身性IL-1β可致急性工作记忆功能障碍[5-7]。IL-1对海马神经元有较强的直接作用，能引起膜电位的过度激发和不可逆的损失，使神经元功能障碍，并可能导致神经元死亡，而用IL-1受体拮抗剂(interleu-kin-1 receptor antagonist，Il-1ra)能防止机体出现LPS所致的记忆巩固障碍。TNF-α能通过神经元表达的TNF受体1(直接影响突触可塑性，或通过星形胶质细胞-神经元信号间接影响突触可塑性。外周免疫激活产生的CX3CR1high单核细胞经TNF-α依赖机制引起突触丢失和学习依赖的突触形成减少，导致学习任务缺陷[8]。脑源性神经营养因(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)参与诱导长期增强，这是一种突触可塑性机制，是学习和记忆过程的基础[9]。Zhang等[10]研究结果显示精神分裂症患者BDNF与TNF-α之间存在负相关作用，另一项研究也表明TNF-α对海马BDNF的表达具有负调节作用，即TNF-α的增加会引起BDNF水平下降；而BDNF水平降低可能是老年人发生认知功能障碍的病理机制之一[11]。另外，TNF-α作用于IL-1β上游，单剂量抗TNF单克隆抗体能有效干扰IL-1依赖的放大机制，并使认知功能正常化[12]。这些临床前结果和临床研究证明抗TNF抗体预防外科手术所致认知功能减退具有独特的治疗潜力。

IL-1和TNF-α水平升高可引起后续级联反应诱导产生IL-6，其含量水平与组织损伤程度呈正相关。一项荟萃分析(Meta-analysis)分析显示IL-6是与人类抑郁症和执行功能障碍相关性最强的炎症细胞因子[13]。一个前瞻性研究则提出较高水平的IL-6预测了较差的选择性注意力和注意力转换测试结果[14]。Maciel 等[15]回顾性队列研究中表明出院时循环中IL-6和IL-10浓度升高与ICU患者发生长期认知功能障碍有关。这些研究提示减少循环中IL-6水平是预防围术期神经认知障碍的一个重要靶点。HMGB 1是一种非组蛋白核蛋白，主要位于细胞核在转录调控中起作用。然而，细胞外HMGB 1是一种促炎细胞因子，是脓毒症的晚期介质。氧化的HMGB 1能与Tol样受体4(Toll-like receptors-4,TLR 4)和晚期终产物糖基化受体(the receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)结合，TLR和RAGE信号均可导致下游NF-kB的激活，随后引起TNF表达/释放增加。有研究表明HMGB 1通过TLR 4和RAGE来损害小鼠记忆行为[16-17]。Vacas 等[18]的实验结果显示注射HMGB 1可导致认知功能下降，其在术后记忆障碍中起着关键作用。HMGB 1选择性抑制剂能防止认知功能损害，还可减少老年小鼠海马神经炎症，预防POCD[19]。

2 神经炎症

2.1 血脑屏障受损血脑屏障(blood brain barrier,BBB)是脑实质与脑循环之间高度选择性、动态的生物界面，由毛细血管内皮、胶质细胞和基膜构成。可限制有害物质和免疫细胞进入大脑内，保护大脑免受免疫损伤。BBB的破坏被认为是神经炎症的的特征性标志之一[20-21]。手术创伤后，天然免疫系统以NF-kB依赖的方式激活,引起多种促炎介质的释放，如TNF-α，最终导致BBB受损[22]。BI等[23]研究结果显示手术和麻醉会使脑血管中基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP9)活性增加，通过降低BBB紧密连接的主要成分(紧密连接蛋白-5、闭合蛋白)的表达来增加BBB通透性，使促炎症介质/细胞进入大脑，导致神经炎症和学习记忆障碍。一项动物实验研究显示胫骨骨折手术可导致与炎症反应和BBB不稳定有关的认知障碍，而肥大细胞稳定剂能抑制这一效应，提示应激状况下激活的肥大细胞通过促进BBB破坏来介导手术诱导的认知功能障碍[24]。由于BBB完整性受到破坏，外周细胞因子可直接进入脑区损伤神经元。除此之外，外周炎症也可通过主动转运细胞因子、激活内皮细胞受体触发炎症因子向脑内释放以及外周单核细胞或淋巴细胞在脑中浸润等机制诱发神经炎症[25-26]。BBB中内皮细胞在外周炎症刺激下引起的活化和功能紊乱被认为是神经炎症发展的初始事件，而且BBB破坏和内皮细胞活动还可驱动胶质细胞的激活。

2.2胶质细胞激活神经炎症是由中枢神经系统中各种胶质细胞和外周免疫细胞参与的一个复杂而有序的过程，通常由反应性小胶质细胞和星形胶质细胞通过分泌促炎症细胞因子介导。小胶质细胞(microglia,MG)是脑内的常驻免疫细胞，过度激活与许多神经系统疾病的记忆丧失、认知受损和行为障碍有关[27]。有研究表明组织蛋白酶C(cathepsin-C,CatC)诱导MG表达NR2B基因，进一步激活钙离子(calcium，Ca2+)依赖的蛋白激酶C/P38蛋白蛋白/NF-kB通路，促进MG极化导致神经炎症加重。MG中CatC与炎症因子的相互作用可能是中枢神经系统持续性神经炎症的主要原因之一[28]。异氟醚通过激活IL-1b而损害长期空间参考记忆和海马依赖的学习记忆，米诺环素通过抑制炎症和小胶质细胞活化而具有神经保护作用[29]。星形胶质细胞是神经血管单元的重要组成部分，是外周和中枢神经系统之间的一个关键界面。S100B蛋白是S100蛋白家族的成员，主要表达于星形胶质细胞。研究表明，S1008蛋白水平增加能以RAGE依赖方式上调小胶质细胞环氧合酶-2(COX-2)的表达，而COX-2抑制剂能抑制神经炎症，改善阿茨海默症患者认知功能。S100B与RAGE相互作用可导致术后认知功能下降[30]。有研究显示手术会引起胶质酸性纤维蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和水通道蛋白(Aquaporin，aqp4)表达减少，并可能会显著影响星形胶质细胞功能，从而破坏包括认知在内的高级脑功能的神经回路[31]。

手术创伤或感染可引起大脑氧化应激和神经炎症。海马在学习和记忆中起着重要的作用，表达高密度细胞因子受体，使其易受神经炎症的影响[32-33]。炎症活动中产生的IL-1b增加海马中被激活的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase3，并降低CA1区神经元密度，最终导致海马的神经变性和细胞死亡[34]。神经炎症和氧化应激会引起突触功能障碍、神经元凋亡、神经形成受损等有害的结构功能改变。

3 神经炎症引起的围术期神经认知功能障碍疾病

3.1 PODPOD是一种临床综合征，其特征是注意力、意识、认知功能、精神活动和睡眠-觉醒周期发生急性变化。POD通常发生在手术后24～72 h，发病率为15%～25%，在具有较高风险的手术中高达50%，如心脏手术[35-36]。谵妄的总风险可以被概念化为外部因素(如手术的生理应激)和内在因素(如痴呆)之间的相互作用[37]。谵妄患者需要更多的机构护理，有证据显示POD可能与长期认知功能下降有关。虽然POD的危害较大，但到目前为止还没有明确的病理机制。神经元老化、神经炎症、神经递质失衡、神经内分泌激活、大脑网络连接改变是POD最突出的几个神经病理机制[37-38]。

3.2POCDPOCD为术后一系列中枢神经功能障碍，在老年人和本身存在神经认知障碍的患者中较为常见，起病时间通常在手术后数周至数月，其主要特征为神经心理学上的认知基线下降，并可能不会回归到术前水平[39]。据报道POCD降低了患者的生活质量，延长了住院时间，并对患者的康复过程产生了负面影响。虽然已经确认了高龄、手术严重程度、麻醉的实施、并发症的发生、预先存在的认知障碍等是POCD的危险因素，但POCD的病理机制仍不明确，也无研究出有效治疗。许多临床前研究和临床研究表明，手术创伤及其并发症所引起的炎症反应是POCD发展的关键机制,所以减少炎症事件和围手术期应激反应可能会阻止POCD的发展[40-41]。

4 治 疗

由于神经炎症与围术期神经并发症密切相关，因此一些研究调查了类固醇和非甾体抗炎药物的疗效[6]。有临床试验表明地塞米松对炎症的抑制作用可以用来预防认知功能障碍，接受地塞米松治疗的那组患者认知功能的恢复更为迅速[42]。帕瑞昔布是一种选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂，因其具有较强的抗炎镇痛作用，被广泛应用于围手术期镇痛技术。有Meta分析显示帕瑞昔布在术后7 d内能有效治疗早期POCD，并在术后2 d内降低IL-6和S100B的浓度。帕瑞昔布组的吗啡、芬太尼、曲马多的用量低于对照组，减少麻醉药带来的认知风险[43]。右美托咪啶是一种α2肾上腺素受体激动剂，有证据支持右美托咪啶在动物模型中的抗炎和免疫调节作用，几项临床研究表明右美托咪啶与安慰剂相比，在减少术后谵妄方面取得了良好的效果[44]。在各种脑损伤实验模型中，他汀类药物具有神经保护作用，应用他汀类药物可降低围术期认知障碍的发生率[45]。头孢唑啉具有直接的抗炎作用，并能减轻手术引起的小鼠术后记忆和学习障碍，但是会引起肠道菌群紊乱。口服甘草酸可通过抑制HMGB 1，减轻老年小鼠海马神经炎症和阿尔茨海默病相关病理改变，预防术后认知功能损害[46]。

5 结 语

全球卫生保健的改善导致老年人口稳步增加，随着人口年龄的增长，越来越多老年人接受更频繁的手术治疗。有相当比例的老年人在住院期间发生PND，神经炎症反应已被证明在PND中起着至关重要的作用。目前关于PND的机制尚在探索阶段，一些治疗进展在临床试验中效果有限。PND的防治需要外科医师、麻醉医师和病人及家属密切合作，通过在围手术期采用循证医学推荐的一系列优化措施，加速术后恢复，缩短住院时间，降低发病率。