子宫内膜癌三阴特性的临床进展

张雨雪 郦光晓

（浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科 浙江 杭州 310000）

子宫内膜癌占女性生殖系统恶性肿瘤比为20 ～30%，属于女性生殖系统三大恶性肿瘤之一[1]。对于发展中国家、发达国家来说，子宫内膜癌患者5 年生存率分别是75%、82%，且发达国家与发展中国家在病死率上存在一定差异。子宫内膜癌不仅仅给患者的带来了痛苦，同时也使各国经济投入增加，因此对该疾病予以正确认识，建议有效治疗方案刻不容缓，以提高患者的生存率，降低病死率。三阴子宫内膜癌表现为雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，Her-2）均表达缺失的子宫内膜癌，目前引起了广泛的重视。本文就相关的研究进展综述如下。

1.子宫内膜癌类型

按照临床特征、组织病理学特征、内分泌学特征可将子宫内膜癌分成子宫内膜样、非子宫内膜样两种类型的子宫内膜癌[2]。这两种类型的子宫内膜癌在生物学行为上存在差异，同时在形态学存在差异，主要以遗传改变为主要表现，这一变异对信号通路、基因产生不同影响[3]。

Ⅰ型为雌激素依赖型,包括腺癌，生长缓慢，预后较好，来源于子宫内膜无异型性增生，绝经前后均有发生。最常见的I 型突变包括PTEN、KRAS 和微卫星不稳定性。Ⅱ型为非雌激素依赖型，包括浆膜性、粘液性、透明细胞癌，预后不良、远处转移风险高、浸润子宫深基层甚至浆膜层，来源于萎缩子宫内膜的浆膜，通常在绝经后出现。最常见的Ⅱ型突变包括TP53、HER-2 和P16[4]。

2.三阴子宫内膜癌

2.1 由来

子宫内膜癌的预后因素包括雌激素受体ER，孕激素受体PR和人表皮生长因子受体-2（HER2）的过度表达。ER 和PR 是子宫内膜癌评估预后的重要标志[5]。缺乏ER 和PR 预示着预后差，不良组织学类型（如透明细胞或浆膜癌），组织学分级较高，淋巴结转移频率较高，临床分期较高[6]。HER2 的过度表达意味着预后不良，组织学分级和临床分期较高，且存活率低。乳腺癌患者HER2 的过度表达同样存在存活率低[7]。子宫内膜癌同时缺乏ER、PR 以及HER2 的表达标记为三阴性（ER-，PR-，HER-2-）。

三阴表型最早在乳腺癌中提及。三阴性表型（The triplenegative phenotype）传统上作为乳腺癌的一个特殊亚型，即雌激素受体ER、孕激素受体PR 和HER2 表达均阴性。三阴癌与转移风险高、预后差密切相关。与12 ～17%的三阴性乳腺癌病例相似，约15 ～20.7%的EC 患者存在三阴性表型。三阴子宫内膜癌中淋巴结转移、子宫肌层浸润、不良组织学类型，较高组织学分级和临床分期，生存期缩短等密切相关[8]。

15.5%的卵巢癌也出现三阴表型[9]。有趣的是，三阴表型比例在卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌相似，这表明可能有相似的发病机制。

3.发病机制

3.1 BRCA-1 基因

BRCA-1 基因定位于人类17q21，可在多种通路中发挥抑癌作用，参与细胞DNA 损伤修复、R NA 转录的活化与抑制、细胞周期的调节、泛素化等生物学过程，维持基因组稳定的重要组成。如BRCA-1 基因缺失或突变，可能引起细胞表型转化和肿瘤发生，甚至影响部分化疗药物敏感性。在三阴乳腺癌组中，10%的病例发生BRCA-1 突变[10]。另一方面，90%的BRCA 依赖性乳腺癌是三重阴性。EOHKJ 等发现BRCA-1 在子宫内膜癌患者中处于低表达，且BRCA-1 的低表达与手术病理分期、组织分化程度、淋巴结的转移均相关[11]。此外，据报道，与BRCA-1突变相似，I 型子宫内膜癌中存在57%～83% PTEN 的变异，这种变异在Ⅱ型子宫内膜癌中只有10%，这些变异增强肿瘤细胞对parp-1 抑制剂治疗的敏感性[12]。在基因组不稳定时，PARP-1 的活性较高。在BRCA-1 依赖性乳腺癌中观察到高水平的parp-1 表达。癌细胞中过度表达parp-1 揭示肿瘤细胞剥夺DNA 修复机制，这已经成为临床研究parp-1 抑制剂在BRCA 依赖性乳腺癌中的应用[13]。parp-1 抑制剂在子宫内膜癌中的应用仍在进一步探讨中。

3.2 PTEN 基因

肿 瘤 抑 制 基 因（phosphatase and tensin homologdeleted on chromosome ten，PTEN）编码一种脂质和蛋白的磷酸酶，此磷酸酶可以在浆膜使3，4，5－三磷酸磷脂酰肌醇去磷酸化，参与磷脂酰肌醇的调节3-激酶（PI3-K）/Akt 途径，影响细胞生长和存活。PTEN 基因突变，导致PI3-K/Akt 通路上编码蛋白的抑制作用丧失，从而干扰细胞分裂周期，防止异常细胞凋亡[14]。PTEN 蛋白不仅通过抗癌特性直接作用于HER-2 受体抑制剂，同时曲妥珠单抗通过激活PTEN 蛋白，从而抑制PI3-K/Akt 通路，引起细胞凋亡。异常PTEN 蛋白表达导致mTOR 蛋白激酶活性增加，从而提高这些细胞对mTOR 抑制剂化疗敏感性[15]。PI3K/PTEN/AKT/MTO R信号通路在子宫内膜癌的发生、发展及转移的过程中起着重要的作用，显示靶向治疗具有较好的前景，具体疗效仍需大量的临床试验深入研究。

3.3 肿瘤相关巨噬细胞

一些研究探讨肿瘤相关巨噬细胞与子宫内膜癌三阴特性的相关性。研究发现与其他肿瘤相比，在三阴子宫内膜癌中有相当高比例的肿瘤相关巨噬细胞。同时，还发现了肿瘤相关巨噬细胞释放的表皮生长因子EGF（epidermal growth factor），刺激肿瘤细胞的迁徙，在肿瘤进展中起作用。EGFR 是跨膜酪氨酸激酶受体家族之一。其参与在正常组织中细胞的增殖与分化，细胞的黏附与移动，由此来维持细胞生命活动的执行，激活下游细胞的信号转导通路[16]。EGFR 通常在正常子宫内膜中表达，但其在子宫内膜癌中的过度表达与分期和预后不良有关。目前EGFR 在三阴子宫内膜癌中仍待进一步研究，在未来有可能成为靶向治疗三阴子宫内膜癌的靶点之一。

目前针对子宫内膜癌三阴特性研究仍在进一步进行中，寻找到更为有效的子宫内膜癌靶向信号通路的新靶点，从而为改善患者远期生存率及生存质量、减少全身毒副反应提供显效的个体化治疗方案。