食管癌围术期综合治疗进展

梁祥森 刘涛

（广西医科大学第二附属医院胸心血管外科 广西 南宁 530000）

食管癌是一种消化道多发的癌症，目前治疗效果并不理想，预后较差，5 年生存率仅为19%[1]。研究表明经手术治疗的食管癌患者，其病理切缘阳性的患者占25%，术后容易复发。而仅行手术的患者仅有30%左右的患者生存率在5 年左右[2]。因此，目前食管癌主要以手术为主，靶向、放化疗治疗为辅的综合治疗。然而食管癌的最佳手术时机以及手术和辅助治疗的顺序等尚未定论，仍存在很多争议。本文针对食管癌围术期的综合治疗方法进行了归纳总结。

1.术前新辅助治疗

食管癌患者约半数出现相关症状确诊时已属于肿瘤晚期Ⅲ、IV 期，单纯手术已不能完整切除肿物，应采用新辅助疗法达到可以手术切除的目的，从而提高治愈率。新辅助治疗包括：术前放化疗（nCRT）、术前化疗（nCT）、术前放疗（nRT）。新辅助治疗可达到肿瘤术前降期，提高肿瘤的完全切除率（RO），减少疾病复发，提高患者的生活质量。近年来，很多临床研究表明新辅助疗法对于进展期食管癌的疗法较为显著，并在食管癌治疗过程中发挥着重要作用[3]。但是由于存在多种偏倚，目前对于术前新辅助治疗的效果仍然存在较多争议。

1.1 新辅助放疗

放疗治疗食管癌疗效显著。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐新辅助放疗或放化疗用于超过T1N0M0 的食管癌患者，其疗效确切，然而目前有学者在放疗和手术顺序方面无法达成一致。Thumallapally 等[4]研究了术前和术后放疗对淋巴结食管癌患者生存率的影响，结果发现经过术前放疗的食管癌患者5 年生存率要高于术后放疗的患者，结果具有统计学差异（P＜0.05）。Spicer 等[5]对单纯T3N1MO 的腺癌患者进行研究，结果显示术前放疗未能使患者明显获益。鉴于食管癌疾病的系统性以及术前放疗作为一种局部治疗手段，术前放疗无法从根本上改善肿瘤复发率及患者生存率，目前临床上关于术前新辅助放疗是否会提高患者生存获益这一观点还有待确认。新辅助放疗作为一种辅助治疗方式，并不能代替手术作为常规的治疗方式，因此放疗对身体条件不允许化疗的患者较为适用[6]。

1.2 新辅助化疗

近年来，有研究表明新辅助化疗对食管癌患者疗效显著，能够明显改善食管腺癌患者的生存情况，提高其生存率，但其安全性和有效性还未经证实。MRCOCWG′s 试验发现，新辅助化疗能够提高手术切除的成功率，同时对鳞癌患者尤为适用。临床试验发现，新辅助化疗同样适用于腺癌患者，但尚未得到广泛的认可，目前新辅助化疗未经NCCN 指南认可为一种有效的治疗方法。

1.3 新辅助放化疗

Markar 等[7]以366 例患者为研究对象，将其随机平均分为两组，分别为对照组和观察组，对照组采用单纯手术，而观察组在此基础上进行新辅助放化疗。结果显示新辅助放化疗能够显著提高手术成功率，改善患者的生存情况。术前行新辅助放化疗可提高患者生存周期。观察组和对照组的生存期分别为48.6 个月和24 个月，结果有统计学差异（P＜0.05）。在CROSS 研究中，cT2N0M0 也纳入研究，然而关于新辅助治疗对食管癌早期患者的效益尚不明确。欧洲一项关于355 例cT2N0M0 期食管癌患者的临床试验表明，与单纯手术相比，新辅助疗法对该类患者并未发生很好的治疗作用[8]。Chan 等[9]以5469 例患者为研究对象，对其进行临床试验。结果显示，新辅助化疗尽管能够增强患者的生存率，但同时增大手术风险。目前新辅助放化疗+手术治疗为进展期食管癌的有效治疗方法。

1.4 靶向治疗

靶向药物起步较晚，其药物研发体系尚未成熟，因此正处于初级研发阶段。研究发现食管癌Her-2 阳性患者采用新辅助放化疗和曲妥珠单抗联合的治疗方式，能起到增敏的作用，提高治疗效果，但目前该研究正处于Ⅲ期阶段，其可靠性和有效性有待被证实[10]。有临床研究发现，相对于纯放化疗而言，TKI 类药物联合放化疗的治疗方法能够显著提高食管癌患者的生存率，并且其不良反应较少[11]。在ST03 试验中,研究者将患者随机分为新辅助放化疗+手术组和新辅助放化疗联合贝伐珠单抗+手术组进行对比研究靶向治疗疗效。结果表明贝伐珠单抗组不能改善患者的生存情况，相反还会产生术后吻合口瘘的风险[12]，因此目前不主张对可手术切除的食管癌患者进行术前靶向治疗。

2.术中化学治疗

我们知道食管鳞癌全身化疗效果欠佳，而术后辅助化疗一般都在术后3 周左右进行，从而延误了最佳治疗时期。术中通过挤压肿瘤从而将癌细胞从血管中释放出来[13]。研究表明，手术切除术对恶性肿瘤的清除效果欠佳，一般在切除24h 后即可出现癌细胞增殖。该时期癌细胞迅速增殖，此时化疗药物对癌细胞较为敏感，应及时通过化疗的方式根除癌细胞[14]。术中化疗能够降低复发率，同时还能够在一定程度上避免肿瘤转移。通过将抗癌药物递送至病变部位，能够降低癌细胞释放到其他区域而增殖的风险，此外，化疗药对微小转移灶也具有一定的消灭和抑制作用[15]。铂类药物是一种有效的化疗药物，对食管癌细胞具有较强的杀伤作用。张连福等[16]研究了178 例患者术中化疗的食管、贲门癌患者，并将其和手术疗法的205 名患者进行了对比，结果表明术中化疗能够显著提高患者的生存率（P＜0.05）。

3.术后辅助治疗

尽管部分手术能够完全切除恶性肿瘤，但仍有约30%的患者会出现远处转移的情况。对于未能完全切除的患者，其复发率更高。综上，有效的术后辅助治疗（包括术后辅助化疗、放疗和放化疗、靶向治疗）可以提高临床疗效，使患者生存获益。通常来讲，对于术后残留的食管癌患者，需要同时进行术后辅助治疗。而关于完全切除术的患者是否需要进行辅助治疗，各学者观点不一。

3.1 术后辅助化疗

对局部进展期食管癌患者而言，其一般采用的治疗方式为手术+辅助放化疗，术后辅助化疗是否获益尚存争议。Burt 等[17]研究了行辅助放化疗+手术的3500 余例食管癌患者，通过对比分析发现术后辅助化疗者不足10%，辅助化疗组并无明显生存获益；将无癌残留者排除进行亚组分析研究表明：术后辅助化疗能够在一定程度上改善腺癌患者的生存情况。亦有研究[18]结果表明，辅助化放疗组5 年生存率为42.3%，单纯手术组生存率为33.8%（P＜0.05）。因此，术后辅助化疗能够改善患者的OS 和PFS，有效延迟肿瘤的复发和转移，但对于能否改善患者的OS 仍需临床试验进一步证实。

3.2 术后辅助放疗

目前约有15.6%～30.2%的食管癌患者术后切缘阳性。部分早期（Ⅰ、Ⅱ期）食管癌患者。Gao 等[19]以209 例早期该类患者为研究对象，结果表明相比于纯手术疗法而言，术后辅助放疗能够改善提高患者生存率。分析结果显示术后辅助放化疗组较单纯放疗组总的生存期延长，差异显著（P＜0.05）。肖泽芬等[20]将495 例食管癌患者分为术后放疗组和纯手术组，结果表明术后放疗组治疗效果较好，可改善患者生存率，该方法对Ⅲ期食管癌患者较为适用。多中心临床研究结果显示辅助放疗可降低肿瘤复发率。因此，术后放疗是一种有效的治疗方式。

3.3 术后辅助放化疗

食管癌患者术后预后不佳。Bedard 等[21]研究了辅助放化疗对淋巴结阳性食管癌患者的治疗效果，结果表明与单纯手术相比，术后辅助放化疗能够减少肿瘤复发（P＜0.05）。陈俊强[22]等研究了术后放化疗和术后放疗对食管癌患者的治疗效果，结果表明术后放化疗组患者的生存期限较长，约53.5 个月，而术后放疗组患者的生存期限约为41.7 个月（P＜0.05）；此外，化疗周期对患者的生存率具有显著影响，化疗周期较长时，患者的生存率较高，但化疗第2、3、4 周期者生存率差异不显著。术后同步放化疗适用于体质好、R1 或R2 切除术的患者。

3.4 术后靶向治疗

随着精准医疗理念的深入，靶向药物逐渐受到人们的关注。Zhao 等[23]采用厄洛替尼联合放化疗的治疗方法，研究了该方法对食管癌患者的治疗效果，结果发现采用该法的食管癌患者，有85.6%的患者疾病得到了控制，其PFS 和OS 分别是14.3、22.9个月。朱勇等[24]研究了85 例食管癌患者随机分为两组，行厄洛替尼联合放射治疗，对照组单纯放疗，结果表明观察组CR 为18 例，ORR 为76.7%，COX-2 和VEGF 阳性细胞含量低于对照组（P＜0.05）。Guo 等[25]体外研究了食管癌细胞，结果发现拉帕替尼与紫杉醇联合治疗能够降低MAPKs 和AKT 分子的激活以及EGFR磷酸化水平，上述结果表明两药联用能够显著抑制鳞癌细胞的迁移，从而促进癌细胞凋亡。对于晚期患者，应进行手术切除配合活检，根据结果判断是否进行靶向基因治疗；而对于HER-2 阳性患者，应采用曲妥珠单抗药物联合化疗的治疗方式[26]。

综上所述，新辅助化疗、放疗及放化疗能够显著提高食管癌患者的生存率，新辅助放化疗临床获益效果更佳。术中化疗能够提高患者的生存期，同时能降低手术并发症的风险。术后辅助放疗及放化疗可加强对食管癌患者局部病变的控制，提高患者的生存期。大量Ⅱ期临床试验表明，部分靶向药物联合放疗、化疗可提高治疗效果，副反应少，然而目前该结论有待临床Ⅲ期试验所证实。未来关于食管癌治疗方案的研究将更多的集中在靶向药物开发以及综合治疗方面。