巨大尖锐湿疣与阴茎疣状癌的临床病理鉴别：附二例报告

赵子东，李思彤，王 傲，冯 艳，白彦萍，崔 勇，郑占才

临床资料

病例1，男，63 岁。因龟头疣状赘生物3 个月，于2018 年3 月就诊。3 个月前，患者龟头处出现数个绿豆大小的肉红色丘疹，逐渐增大并互相融合，无痒痛。患者既往体健，否认冶游史，配偶患病情况不详。皮肤科情况：冠状沟及龟头处可见直径约3.5 cm的肉红色不规则疣状赘生物，表面呈粗颗粒状，质软、易出血，疣体为外生性，基底无明显浸润（图1a）。用毛刷在赘生物表面擦拭取材，聚合酶链反应（PCR）检出人乳头瘤病毒（HPV）16 型阳性，＞107拷贝/104细胞，未检出HPV6/11 及其他13 种常见的高危HPV DNA。切取部分疣体组织行病理检查示：表皮高度增生，表皮细胞少量不典型核分裂像及轻度细胞异形性；真皮浅层血管扩张，大量淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润（图2）。诊断：巨大尖锐湿疣。外用鬼臼毒素酊制剂（辽宁华卫制药有限公司，国药准字H10840005，3 ml:15 mg）每日2 次，3 d 为1 个疗程。共3 个疗程后，疣体完全消失，基底皮肤略红（图1b），1 个月后，龟头冠状沟颜色恢复正常，随访半年无复发。

病例2 ，男，62 岁。因龟头赘生物6 个月，于2016 年10 月就诊。6 个月前，患者龟头部出现一黄豆大小肉红色丘疹，无不适。5 个月前，在当地行龟头肿物局部活检术及包皮粘连松解术，肿物组织病理提示为尖锐湿疣。术后龟头肿物逐渐增大，基本覆盖全部龟头，偶有破溃出血。2 个月前，再次于外院行局部肿物组织病理检查，组织病理仍提示尖锐湿疣诊断。1 周前，分别在龟头2 点、5 点、7 点位切取肿物表浅组织行组织病理检查提示：鳞状上皮增生伴黏膜急慢性炎症。患者既往体健，否认冶游史，配偶无症状。皮肤科情况：龟头肉红色疣状赘生物，弥漫性覆盖整个龟头，表面未见明显坏死、溃疡及出血，触诊肿物质地稍韧，有浸润感（图3a）。切取肿物行组织病理检查示：表皮高度增生，呈推进性向真皮内生长，但未突破基膜；增生的表皮内可见角珠、不典型核分裂像及明显细胞异形性（图3b-3d）。组织蜡块标本PCR 反向杂交法未检测到HPV-DNA（涵盖低危HPV 5 种类型，高危HPV 18 种类型）。诊断：疣状癌。建议患者到泌尿外科进行肿物切除及阴茎部分切除术，但患者强烈要求先尝试保守治疗。充分告知患者可能的后果并签署知情同意书，外用鬼臼毒素酊（辽宁华卫制药有限公司，国药准字H10840005，3 ml:15 mg）2 个疗程后，采用盐酸氨基酮戊酸-光动力疗法（上海复旦张江生物医药股份有限公司，国药准字H20070027）局部治疗3 次。两种疗法均无明显疗效。患者最终在泌尿外科接受肿物切除手术治疗。

图1 巨大尖锐湿疣患者例1治疗前后临床表现

图2 巨大尖锐湿疣患者例1皮损组织病理（HE染色）

图3 疣状癌患者例2临床表现及皮损组织病理（HE染色）

讨论

肛周外生殖器巨大尖锐湿疣和疣状癌常常被认为是同一疾病，统称 为Buschke-Lowenstein 瘤[1,2]。然而，对其概念的理解存在分歧，在泌尿外科学和皮肤科学描述Buschke-Lowenstein 瘤、巨 大 尖锐湿疣、生殖器疣状癌时存在较多混淆。巨大尖锐湿疣和疣状癌均发生于外生殖器部位，呈菜花状外观，但实际上是两种不同的疾病，无论临床、组织病理和预后均有根本的差别[3]。二者的鉴别要根据临床表现、组织病理学检查和HPV 检测结果综合考虑。临床上阴茎巨大尖锐湿疣可发生在包皮和龟头，生长迅速，病程相对较短，赘生物为外生性生长，质地一般较软，无明显深部侵袭感，摩擦后之表面易出血，但通常不会自行破溃；而疣状癌病程相对较长，触诊质地较韧，有明显深部浸润感，表面可破溃、出血。巨大尖锐湿疣呈外生性生长，棘层上部可有明显空泡变性，细胞可有一定异形性和核分裂像；而疣状癌呈推进性向真皮内生长，但一般不突破基膜，可见角珠、不典型核分裂像及明显细胞异形性。值得强调的是，仅凭细胞学轻度异形性，不足以区别二者，观察肿物是否向真皮呈推进性甚至侵袭性生长，对肿瘤良恶性的判别更有意义。组织病理取材要足够深，才能观察到向真皮推进的趋势，过于表浅则容易误诊。HPV 检测也是鉴别手段之一，巨大尖锐湿疣HPV 检测一般均阳性，可以为HPV6/11 等低危型，也可以为HPVl6/18等高危型；而疣状癌HPV 可阴性，阳性者则多为高危亚型。如果HPV 检测阴性，应考虑疣状癌的可能。在治疗方面，巨大尖锐湿疣为良性病变，只需去除疣体减少复发即可，而疣状癌常需要行扩大切除术，甚至做阴茎部分切除。

明确区分巨大尖锐湿疣和疣状癌非常重要，然而误诊误治时有发生。曾有1 例18 岁男性患者阴茎巨大尖锐湿疣被误诊为高分化鳞状细胞癌，进行阴茎全切术，术后组织病理证实为尖锐湿疣[4]。本文例2 患者曾在诊断不明确的情况下行包皮粘连松解术，不排除手术刺激是皮损迅速增大的原因之一。同时，局部活检取材过于表浅，也是误诊误治的原因。巨大尖锐湿疣有进展为疣状癌的可能[1]。Sir 等[5]报道1 例阴茎尖锐湿疣20 年的患者，最后组织病理诊断为尖锐湿疣癌变。赵一鸣等[6]报道1 例肾移植患者术后患尖锐湿疣继发鳞状细胞癌，癌变的原因可能和高危HPV 感染以及长期使用免疫抑制剂有关[7]。因此巨大尖锐湿疣患者，尤其是存在高危HPV 感染者，治疗后临床随访以及HPV监测非常重要。