CD26 对甘露聚糖结合凝集素补体途径的调控
2020-12-03刘路颜晓勇通讯作者
刘路 颜晓勇(通讯作者)
(遵义医科大学第一附属医院肾内科 贵州 遵义 563000)
CD26 又叫二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)是一种能裂解其底物(如肠激肽激素、抑胃肽、神经肽、趋化因子、脑利钠肽等)发挥酶促作用的丝氨酸蛋白酶,广泛存在于哺乳动物细胞表面。甘露糖结合凝集素(MBL)是一种C 型凝集素,能够识别并结合CD26、自身受损组织、许多病原体、核酸和凋亡细胞等配体,然后进一步与MBL 相关的丝氨酸蛋白酶(MASP-1、2 和3)形成复合物,激活MBL 补体途径,参与许多自身免疫性疾病、肾脏疾病的发生发展,且在某些肾脏疾病患者体内CD26、MBL 表达明显增加,CD26 充当MBL 的配体并调控MBL 补体途径的激活,最终导致肾脏炎症反应及肾脏组织的损伤。
1.CD26的结构特点、生物学特征
CD26 即二肽基肽酶IV,或称腺苷脱氨酶(ADA)结合蛋白,是以糖基化的同型二聚体形式存在于细胞表面,由766 个氨基酸组成的单通道II 型整合跨膜糖蛋白,其分子量为110kDa,属于S9b 二肽基肽酶家族(此家族还包括静态细胞脯氨酸二肽酶和成纤维细胞活化蛋白,即DPP8 和DPP9)。其结构包括6个残基组成的短N 端胞质部分、22 个残基组成的可将蛋白质锚定在细胞膜上的跨膜结构域(氨基酸7-28)和一个细胞外结构域,其细胞外结构域的C 末端含催化结构域、富含半胱氨酸的区域和一个富含9 个潜在的N-糖基化位点的糖基化区域,CD26 主要有膜结合形和可溶形两种形式,广泛存在于人体组织细胞、免疫细胞、血液和体液中,CD26 还可在其底物(如胰高血糖素样肽1 和2、葡萄糖依赖性促胰岛素肽、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、脑利钠肽、基质细胞衍生因子1α/β、P 物质、神经肽Y、高迁移率族蛋白1 等)含脯氨酸或丙氨酸的肽中除去N 端二肽来发挥其酶促作用,如肠降血糖素是一组代谢激素,它们通过增加胰岛素释放或减少胃肠道吸收来刺激血糖水平降低,而典型的肠降血糖素是肠道GLP-1 和GIP 激素都被CD26快速灭活而使血糖水平增高。CD26表达于CD4+记忆T细胞,即CD4+CD45RO+CD29+细胞,主要作为T 淋巴细胞的表面标记物,也作为共刺激分子和CD3 一起刺激T 细胞活化和增殖,CD26 还可以通过结合TCR/CD3 复合物直接激活T 细胞,人CD26 与ADA结合形成分子复合物,即ADA-CD26,他们相互作用刺激T 细胞受体信号传导过程促进干扰素γ、肿瘤坏死因子α 和白细胞介素等炎性因子的释放。且在98%的TH17 细胞中有非常高的CD26 表达,提示CD26 还作为TH17 细胞的标志物,产生大量的TH17 标志性细胞因子IL-17。CD26 在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、代谢性疾病、炎性感染性疾病、支气管哮喘和T 淋巴细胞瘤等自身免疫性疾病、肿瘤或其他疾病中以不同的方式,在其发病机制中发挥重要作用[2]。高血糖、炎性细胞因子、蛋白尿、高血压和缺氧最终导致肾脏miRNA 过度表达致肾脏纤维化,而CD26 在肾脏中能通过调节miRNA 的表达水平,诱导TGF-β 信号传导通路,使肾脏最终走向纤维化[1-3]。
2.MBL补体途径与肾脏疾病
人类MBL 是由肝脏合成分泌的钙离子依赖的C 型凝集素存在于血液循环当中,由MBL2 基因只编码一种,而啮齿类动含有两种亚型,即MBL-A 和MBL-C,MBL 补体途径就是MBL 作为凝集素补体途径模式识别分子,识别并结合病原微生物(真菌、细菌、寄生虫和病毒等)、CD26、受损的组织细胞、核酸、某些细胞表面的碳水化合物和糖基等,与MBL 相关的丝氨酸蛋白酶(MASP1、2、3)形成复合物。使MASP1 和2 激活,从而导致凝集素补体途径的补体级联反应,在炎症反应及免疫方面发挥重要作用[4]。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)的常见而严重的并发症,主要表现为肾小球炎症改变,在SLE 患者中几乎有一半的患者合并有肾损害,肾活检是诊断LN 的金标准,而且在LN 患者肾活检中发现,MBL 及凝集素补体途径模结合分子(L-ficolin)沉积于肾小球,提示MBL 补体途径在LN 患者肾脏炎症及损伤方面起着重要作用[5]。在糖尿病时,存在于细胞表面的高级糖基化终产物(AGEs)是长期高血糖条件下通过非酶性氧化和非氧化反应形成的,由蛋白质和脂质形成的共价化合物,在氧化应激时可改变细胞表面糖基化模式,作为MBL 的配体与之相互结合,最终导致甘露聚糖结合凝集素补体途径的过度激活;晚期补体途径激活终产物C5b-9,即可溶性膜攻击复合物(MAC)使一氧化氮介导的血管舒张功能丧失,从而引起肾脏损伤;体内清除和分解代谢AGEs 的器官主要是肾脏和肝脏,而且MBL 可能与肝脏衍生的AGE 前产物果糖结合激活MBL 补体途径,使糖尿病和MBL 补体系统激活联系起来,并介导局部炎症和纤维化,最终导致糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发生[6]。
3.CD26对MBL途径的调控
糖尿病是一组以高血糖症为特征的慢性疾病,其中一个原因是肠降血糖素激素GLP-1 和GIP 的缺乏,从而导致持续存在的高血糖症,DN 是糖尿病患者微血管并发症之一,最终导致终末期肾脏病。CD26 对糖尿病患者血糖稳态的控制起着重要作用,CD26 抑制剂能够使CLP-1 和GIP 失活速率降低,使血糖升高速度减慢,从而减缓肾脏功能障碍或损伤,起到肾脏保护作用。前面所述补体途径激活是DN 发生机制之一,其中MBL 大量沉积于肾脏组织,通过与特定配体或结合蛋白结合,最终过度激活凝集素补体途径,在DN 的病程进展中起着重要作用。且CD26可作为MBL 的配体或结合蛋白[7],二者相互结合形成免疫复合物,进而激活甘露聚糖结合补体途径,触发一系列炎症或组织损伤,加重DN 患者肾损害。
LN 主要表现为肾小球的炎症改变。在LN 患者尿液中发现CD26 含量明显增高[8]。MBL 在狼疮性肾炎时沉积于肾脏,激活补体级联反应增加肾脏炎症及损伤,CD26 在LN 患者尿液中被发现,提示其在肾脏中有表达。CD26 可能结合MBL 进一步激活MBL凝集素补体途径,介导炎症反应发生,导致狼疮性肾炎患者肾脏损伤。
4.回顾与展望
补体系统是先天免疫重要组成部分,由效应分子和受体组成,它们有助于对抗病原体的入侵和调节免疫系统的作用,补体系统的过度激活会导致自身疾病或组织器官损伤,而某些补体成分的缺乏也是自身免疫性疾病的原因。MBL 是先天性免疫的重要组成部分,通过与在肾脏较高表达的配体CD26 结合,形成MBL-MASPs 复合物,激活MBL 补体途径,在LN 和DN 等肾脏病的发生发展上起重要作用。临床上是否能使用CD26 抑制剂减少CD26 表达,调控MBL 补体途径的激活,减少肾脏组织炎症反应及损伤,这可能是CD26 抑制剂治疗肾脏疾病的新机制。