炎症因子与住院缺血性脑卒中高龄患者认知衰弱相关性研究

胡维维，孙 芳，彭巧玲，何 月，严 斌，周国庆

0 引 言

衰弱是一种与年龄相关的多维度老年综合征，其特征表现为生理储备能力下降及对外界抵抗力降低，增加跌倒、住院、残疾和死亡等不良事件的发生[1-2]。国内一项关于衰弱流行病学研究显示衰弱在80岁以上的老年人群中非常普遍[3]。衰弱和认知功能障碍在老年人中常相伴发生，其发病率都随着年龄增加而增长[1]。缺血性脑卒中在高龄患者中较为常见，具有较高的患病率、复发率、致残率及致死率。相关研究显示衰弱可作为缺血性脑卒中后早期死亡的独立预测因子[4]，脑卒中后3年内79.1%患者患有认知功能障碍[5]。缺血性脑卒中患者具有较高的衰弱及认知功能障碍的患病率[5-6]。认知衰弱，国际共识小组(国际营养与衰老学会和国际老年病学学会)在2013年提出，在排除阿尔茨海默病痴呆(Alzheimer′s disease, AD)或其他痴呆症的情况下，由身体衰弱和轻度认知功能障碍[临床痴呆评定(Clinical Dementia Rating, CDR)为0.5分]共同发生的总称[7]。认知衰弱与单独的衰弱或认知障碍相比，能更好地评估及预测患者不良对照结局的风险[8]。大多数脑卒中患者入院时合并神经功能障碍，无法完善量表评估，相关研究显示炎症因子与衰弱相关但是否作为衰弱独立预测因子，结论尚不一致且炎症因子与缺血性脑卒中高龄患者认知衰弱相关性研究较少。本研究回顾性分析住院缺血性脑卒中高龄患者认知衰弱，与血清炎性因子白细胞(WBC)计数、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)相关性,为临床早期评估住院缺血性脑卒中高龄患者的认知衰弱提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2018年7月至2019年12月在东部战区总医院干部神经内科住院的96例缺血性脑卒中患者资料，其中男79例，女17例，平均年龄(88.08±3.58)岁。纳入标准：①缺血性脑卒中诊断均符合《急性缺血性脑卒中治疗指南2018》标准[9]；②年龄≥80岁，无性别、民族、区域限制；③患者入院时改良的Rankin量表(modified rankin scale, mRS)评分≤3；④入院24 h内已完成Edmonton量表、临床痴呆评定量表(CDR量表)及简易精神状态检查量表(MMSE量表)测评。排除标准：①入院时合并感染的患者；②诊断痴呆患者；③头颅CT或MR提示脑白质病变患者；④焦虑抑郁患者；⑤病情危重、肿瘤终末期患者等。

1.2 方法收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、文化程度，合并疾病(糖尿病、高血压、冠心病)，入院24 h内血检测指标，包括WBC计数、IL-6、CRP、PCT、清蛋白(ALB)等。

1.3 衰弱状态评估采用Edmonton量表，包括9个维度即认知能力、基础对照状况、独立性、社会支持、药物使用、营养、情绪、控制力、功能表现，总分0～17分，0～4分无衰弱，5～6表现脆弱，7～8分轻度衰弱，9～10分中度衰弱，11～17分重度衰弱。

1.4 认知功能评估采用CDR和MMSE评估患者认知功能；CDR包括记忆力、定向力、判断力与解决问题能力、社会交往能力、家庭与爱好及独立生活自理能力。CDR0表示无痴呆，CDR0.5可疑痴呆，CDR1轻度痴呆，CDR2中度痴呆，CDR3重度痴呆。MMSE总分30分，文盲患者MMSE<17分、受教育1～6年患者MMSE<20分及受教育7年及以上的患者MMSE<24分的为痴呆、24≤MMSE<27为认知功能障碍。

1.5 认知衰弱状态评估及分组根据衰弱及认知功能障碍评估：Edmonton评分≤6且MMSE≥27为认知功能正常组、Edmonton评分≤6且24≤MMSE<27为认知功能障碍组、Edmonton评分>6且MMSE≥27为衰弱组、Edmonton评分>6且CDR0.5、24≤MMSE<27为认知衰弱组。其中认知功能正常组16例(16.67%)，认知功能障碍组15例(15.62%)，衰弱组23例(23.96%)，认知衰弱组42例(43.75%)。

2 结 果

2.1 各组患者临床资料比较纳入人群中认知衰弱患者占43.75%，各组间年龄、性别、WBC、IL-6、CRP、PCT、清蛋白水平、MMSE评分差异有统计学意义(P<0.05)。认知衰弱组IL-6、CRP、PCT水平显著高于认知功能正常组、认知功能障碍组、衰弱组(P<0.05)；WBC水平认知衰弱组显著高于认知功能正常组、衰弱组(P<0.05)，与认知功能障碍组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。衰弱组WBC、IL-6、CRP、PCT水平与认知功能障碍组、认知功能正常组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。认知功能障碍组IL-6、CRP、PCT水平与认知功能正常组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而认知功能障碍组WBC水平显著高于认知功能正常组(P<0.05)。认知衰弱组糖尿病、高血压、冠心病患病率高于认知功能正常组、认知功能障碍组及衰弱组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 炎症相关因子与缺血性脑卒中高龄患者认知衰弱的Logistic回归分析Logistic回归分析显示，Model1在未调整年龄、性别、糖尿病、高血压、冠心病、清蛋白等相关因素时，IL-6(OR=2.166,95%CI=0.389～1.157,P<0.05)、CRP(OR=6.353,95%CI=0.636～3.062,P<0.05)、PCT(OR=1.533,95%CI=0.417～60.305,P<0.05)与认知衰弱相关，WBC与认知衰弱无显著相关(P>0.05)；Model2在对年龄、性别、糖尿病、高血压、冠心病、清蛋白进行调整后，WBC与认知衰弱无显著相关(P>0.05)，而IL-6(OR=2.160,95%CI=0.448～1.092,P<0.05)、CRP(OR=3.529,95%CI=0.459～2.064,P<0.05)、PCT(OR=8.753,95%CI=6.628～57.578,P<0.05)与认知衰弱显著相关。见表2。

表1 各组缺血性脑卒中高龄患者临床资料比较

表2 炎症因子与缺血性脑卒中高龄患者认知衰弱Logistic回归分析

3 讨 论

衰弱的发展过程是动态的、可逆的，可好转或恶化，对衰弱老年人进行有效的干预，可以减少不良结局的发生。认知衰弱被认为是衰弱的亚型[10]。Ruan等[11]提出了两种认知衰弱的亚型即可逆的认知衰弱和潜在的可逆性认知衰弱。可逆认知衰弱指主观认知衰退，CDR评分<0.5，在认知测试中表现正常；潜在的可逆性认知衰弱指轻度认知障碍，CDR评分为0.5。研究表明[12]认知衰弱比两个单独的成分即衰弱或认知功能障碍更能预测功能性残疾、低生活质量和死亡率等不良对照结果，并已成为对照老龄化的新目标。

衰弱的评估与筛查目前在国内外尚无统一的标准，Fried衰弱表型及衰弱指数研究较多，但无汉化，且缺血性脑卒中患者多伴有神经功能障碍，对Fried量表中握力及步速检测存在偏倚。Edmonton量表2006年由加拿大埃德蒙顿的艾伯塔教授Rolfson等研发，在中国进行汉化，并对中文版Edmonton量表进行信效度研究，结果显示中文版的Edmonton量表包含11个条目9个维度，Cronbach α系数为0.780，具有良好的信效度，适合于中国老年人衰弱的评估[13]。本研究采用Edmonton量表、CDR量表、MMSE量表对住院缺血性脑卒中高龄患者进行认知衰弱评估，住院患者认知衰弱患病率高达43.75%；Sugimoto等[14]在社区调研显示，认知衰弱的患病率为1.0%～1.8%，住院患者呈上升趋势，并认为认知衰弱患者更容易出现不良对照后果，包括残疾、生活质量低下和死亡。

相关研究报告糖尿病、高血压、冠心病等慢性疾病与认知衰弱相关[15-16]，与本研究结果相一致，即认知衰弱组糖尿病、高血压、冠心病患病率高于认知功能正常组、认知功能障碍组及衰弱组。Feart[17]认为营养不良可增加衰弱风险，通过改善营养状态可降低衰弱风险，本研究结果也显示认知衰弱组清蛋白水平显著低于其他3组，提前对患者营养状态进行干预，有助于改善衰弱状态，从而减少不良结局发生。

炎症因子是引起衰弱及认知衰弱可能的机制之一，可能通过促进蛋白质降解而直接影响衰弱，或通过影响重要的代谢信号传导途径间接影响衰弱[18-19]。白细胞计数是反应炎症指标之一，但目前研究较多的是IL-6与CRP。IL-6是一种前炎性细胞因子，在各种组织中表达及在损伤部位释放，并通过血液到达肝，在肝中诱导急性期蛋白的产生CRP[20]。CRP是另一种炎症标志物，Hammami等[21]对住院老人衰弱相关性进行研究，结果表明CRP与衰弱相关(r=0.28，P<0.01)。Hsu等[22]对社区75岁以上男性进行炎症因子与衰弱的横断面研究，在未调整相关因素及调整年龄等多因素后分析，结果显示IL-6与衰弱相关。Soysal等[18]对老年患者炎症因子与衰弱分析中，对横向研究进行荟萃分析显示IL-6、CRP水平与衰弱相关，而对纵向研究进行荟萃分析，结果却显示IL-6(OR=1.19，95%CI：0.87～1.62)和CRP(OR=1.06，95%CI：0.78～1.44)水平与衰弱无关。Yang等[23]在中国老年住院患者中也未发现衰弱与IL-6、CRP相关，并认为PCT可能是衰弱的一种新型炎症标志物。PCT是细菌感染的标志之一，相关研究表明非感染患者的PCT水平与衰弱相关，而不是IL-6或CRP。本研究显示衰弱组WBC、IL-6、CRP、PCT水平与认知功能正常组无显著差异。而认知衰弱组IL-6、CRP、PCT水平显著高于认知功能正常组、认知功能障碍组、衰弱组。WBC水平认知衰弱组高于认知功能正常组、衰弱组，与认知功能障碍组无显著差异。回归分析显示WBC水平与缺血性脑卒中患者认知衰弱无显著相关，IL-6、CRP、PCT水平与缺血性脑卒中患者认知衰弱显著相关。与Liu等[24]研究IL-6水平的升高与认知衰弱无明显相关性并不一致。

综上所述，炎症因子(IL-6、CRP、PCT)可作为缺血性脑卒中高龄患者认知衰弱危险因素，对于缺血性脑卒中高龄患者合并运动、言语等障碍，不能完成量表评估，早期血清学指标可作为临床评估指标。早发现、早干预可减少不良结果的发生。本研究不足之处：横断面研究，样本量较少，患者均为高教育水平。须进一步扩大样本量、纳入不同教育水平患者、进行纵向研究。