研究揭示小鼠基态多能干细胞的转录调控新机制

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院Miguel A. Esteban 实验室和以色列魏茨曼科学研究院Jacob H. Hanna 实验室及武汉大学陈亮实验室的研究人员合作在Science Advances 在线发表了研究成果。该研究发现在基态多能干细胞中，激活的β-catenin通过在多能性位点招募辅调控因子促进多能性基因的转录起始，减少了对BRD4/CDK9 调控的暂停释放的依赖，但是对抑制转录起始更敏感，从而解释了基态多能干细胞在面临外界扰动时更稳定的原因。但与此同时，胚胎多能干细胞的细胞周期相关的基因仍然高度依赖暂停释放机制进行转录，因此两种条件下的胚胎多能干细胞的增殖均对抑制BRD4/CDK9 敏感。

此外，BRD4 是极具潜力的抗肿瘤靶点，在近些年得到了广泛关注和开发，但是越来越多的报道发现在BRD4 抑制剂处理后，癌细胞出现了抗药性。结合基态多能干细胞中的发现，研究人员针对癌症抗药性的研究做了探索。他们发现，激活Wnt/β-catenin 信号通路可以诱导白血病细胞系THP1 对BRD4 抑制剂的抗性，而获得抗性的THP1细胞对转录起始的抑制剂更敏感，同时用转录起始的抑制剂和BRD4抑制剂处理能更有效地杀死有抗性的THP1 细胞。这些结果提示，对于抗药性肿瘤，同时抑制转录起始和暂停释放或许是更佳的治疗途径。